⾼⾎圧治療薬「グアナベンズ酢酸」が肥満にともなう脂肪肝と⾼⾎糖を改善 新たな糖尿病治療薬の可能性

2020.09.10
 群⾺⼤学などは、肥満にともなう脂肪肝および⾼⾎糖を改善する薬剤を肥満マウスで新たに同定したと発表した。
 ⾼⾎圧治療薬である「グアナベンズ酢酸」をマウスを投与したところ、肝臓での脂肪合成抑制と脂肪燃焼促進による体重の減少を確認し、また投与後の⾷欲には変化がなかったという。

肥満にともなう脂肪肝と⾼⾎糖を改善し、⾷欲にも変化がないことを確認

 研究は、群⾺⼤学の森昌朋名誉教授が、同大学⼤学院医学系研究科内科学講座の⼭⽥正信教授(内分泌代謝内科学分野)、京都府⽴⼤学および順天堂⼤学と共同で行ったもの。研究成果は、「Scientific Reports」オンライン版に掲載された。

 肥満の増加にともない、肝細胞に脂肪が蓄積する⾮アルコール性脂肪肝(NAFLD/NASH)の合併が⾼まる。その脂肪肝を放置していると、肝硬変や肝臓癌の発症につながる。脂肪肝は、肝臓での不⼗分なインスリン作⽤(インスリン抵抗性)により、2型糖尿病の発症および⾼⾎糖のリスクを高め、⼼臓⾎管疾患の合併リスクも上昇させる。

 インスリン分泌下でインスリン抵抗性を改善する糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬(メトホルミン)とチアゾリジン薬(ピオグリタゾン)が使用されている。

 しかし、メトホルミンは肝臓での糖新生を抑制し、末梢神経でのインスリン感受性を改善するなどの膵外作用があるものの、脂肪肝を改善しない。またピオグリタゾンは脂肪肝を減少するが、体重増加や浮腫といった副作用があるので、肥満者での脂肪肝治療薬としては使いにくい⾯がある。

 そこで研究グループは今回の研究で、遺伝⼦解析により単離・同定していた蛋⽩質(Helz2)の機能解析を活⽤して、⾼⾎圧治療薬である「グアナベンズ酢酸」が、肥満マウスの脂肪肝と⾼⾎糖を改善することを、肝臓での選択的レプチン抵抗性解除を含む膨⼤なデータにもとづき明らかにした。

 グアナベンズ酢酸は、選択的α2-アドレナリン受容体刺激作用を有する高血圧症治療薬で、中枢のα2受容体を刺激することで、末梢交感神経の緊張を低下させて降圧作用をあらわす。

 今回の研究で同剤に、▼肥満状態でも脂肪肝と⾼⾎糖を改善、▼薬剤投与後の肝臓での脂肪合成の抑制と脂肪燃焼の促進により体重を減少、▼薬剤投与後の⾷欲に変化がない――といった作用もあることが示された。

グアナベンズ酢酸が肥満マウスの脂肪肝と⾼⾎糖を改善する

⾼脂肪⾷摂取により肥満となったマウスに、14⽇間連⽇⽣理⾷塩(⽩丸)または薬剤(⿊丸)の経⼝投与を⾏い、摂⾷蓄積量(左)と体重(右)を毎⽇測定。

出典:群⾺⼤学⼤学院医学系研究科、2020年

肥満者の脂肪肝と⾼⾎糖の治療薬としての効果を検証

 新型コロナ禍に加えて最近の猛暑のため⾃宅⾃粛となり、その結果、運動不⾜や過⾷により肥満が⽣じ、それにともなう代謝異常の増⼤が懸念されている。

 今回同定された「グアナベンズ酢酸」は、⾷欲はあまり気にせずに、肥満にともなう脂肪肝と⾼⾎糖を改善するこれまでにない治療薬になる可能性がある。

 研究成果は、drug repositioningの概念により代謝異常の特効薬の開発を⽬指す野⼼的なプロジェクトの進⾏過程で、その実現の可能性を明らかにした⼀⾥塚として評価を受けている。

 研究グループは今後、研究を発展させ、動物実験で得られた薬理効果が、肥満者の脂肪肝と⾼⾎糖の治療薬として効果があるかを検証する予定。

群⾺⼤学⼤学院医学系研究科 内科学講座 内分泌代謝内科学分野
Administration of small-molecule guanabenz acetate attenuates fatty liver and hyperglycemia associated with obesity(Scientific Reports 2020年8月13日)

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