DKDの高血圧治療はRAS阻害薬か多剤併用か？～ディベート1-1：最大耐用量RAS阻害薬による治療を推奨する

　第46回日本高血圧学会総会（2024年10月12日～14日、福岡）において、糖尿病関連腎臓病（DKD）の高血圧治療として「最大耐用量のRAS阻害薬」と「多剤併用療法」ではどちらが腎保護効果に優れているのかについてのディベートセッションが行われた。最大耐用量のRAS阻害薬を推奨する立場に立った合田氏は、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬における初期のエビデンスや、最近の試験の多くが最大耐用量で実施されていることを踏まえ、個々の患者に適した至適用量や、レスポンダー・ノンレスポンダーを考慮した個別化医療の重要性を強調した。

RAS阻害薬のDKD治療におけるポジショニング

　合田氏は、DKDに合併した高血圧治療において、最大耐用量のRAS阻害薬がなぜ必要とされたのかを、RAS阻害薬のDKD治療におけるポジショニングの再考という観点から講演を開始した。

　高血圧を合併したDKDにおけるRAS阻害薬の腎保護効果を検討した初期段階（2000年初頭）のIRMA2試験やINNOVATION試験では¹⁾、通常量よりも最大用量で治療した方がアルブミン尿低下効果は顕著であり、ARB(アンジオテンシンII受容体拮抗薬)が用量依存的に顕性アルブミン尿への進展を抑制することが確認された。また、RENAAL試験^2）やIDNT試験³⁾では、最大耐用量のARB治療が全死亡を含む腎臓のハードアウトカム発症を抑制することが示され、これらにより、ARBの「降圧効果を超えた」腎保護効果が初めて確認された。

　しかし、腎・心血管イベント発症に対する残存リスクは極めて高く、最大耐用量のARB単剤では不十分との考えも以前から指摘されていた。そもそもRAS阻害薬の最大用量は高血圧治療の試験から決定されており、血圧や蛋白尿低下に対する用量反応性が必ずしも一致するとは限らない。また、降圧作用に対する至適用量には個人差がある。そのため、高血圧治療における最大用量以上のRAS阻害薬を投与することや、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）、ARB、直接レニン阻害薬（アリスキレン）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を併用することで、蛋白尿のさらなる低下が期待されていた。
　現在、日本における7種類のARBとその配合剤の最大用量を海外と比較すると、海外用量と一致しているのは3種類のみで、それ以外の薬剤は海外用量が多く、日本の用量は極めて少ない傾向にある。ACE阻害薬においては、すべて海外の方が最大用量は多くなっている。このような状況下で、日本で使用されるRAS阻害薬は「最大（耐）用量」といえるのか疑問が残る。

個人に合わせた投与量を基にした個別化医療が重要

　糖尿病を合併しないCKD患者を対象にARBあるいはACE阻害薬を固定用量および至適用量で投与し、蛋白尿低下度を比較したROAD研究^4）では、固定用量で投与するよりも、個人の至適用量まで段階的に増量した方が効果的であることが示されている。また、個人の至適用量を適切に用いることで、腎ハードアウトカム（透析導入など）を予防することが期待できる。

　さらに、至適用量のACE阻害薬とARBを併用することで、蛋白尿低下にさらなる効果が認められることが報告されている⁵⁾。このRA系の2剤併用の二重遮断療法の意義について合田氏は以下のように述べた。

　「二重遮断療法はRA系単剤療法と比較してアルブミン尿を相対的に25%減少させるが、RA系の二重遮断療法で追加効果を検証した研究では、いずれもACE阻害薬およびARBの用量が事前に最大抗蛋白尿反応に合わせて調整されていないことが多い。つまり、個人に合わせた投与量を基にした個別化医療が重要であり、ACE阻害薬またはARB単剤でも降圧用量を超えて投与^*すれば、同様の効果が得られる可能性がある」。

^*高血圧治療の最大用量を超えて投与してはいけない。ACE阻害薬およびARBの適応疾患は高血圧である。

レスポンダーとノンレスポンダーが存在することに留意を

　個別化医療の観点から、患者の中にはレスポンダーとノンレスポンダーが存在することを理解しておくことが重要である。RENAAL試験のサブ解析⁶⁾では、ARB投与群では血圧が低下し、蛋白尿が減少した患者が最も多かったが、血圧が低下しても蛋白尿が増加する患者、血圧が上昇しても蛋白尿が減少する患者もいて、血圧低下と蛋白尿減少は必ずしも一致しないことが示されている。また、ARB治療後に残存した蛋白尿が少量であれば、血圧低下度にかかわらず腎予後は良好と報告されている。

　また、ACE阻害薬やARBによる蛋白尿低下効果にノンレスポンダーの患者は、両薬剤を併用しても効果がみられないことが多い一方で、減塩や利尿薬との併用により、ノンレスポンダーがレスポンダーになる可能性があるとの報告もある⁷⁾。

　DKDの治療では、RAS阻害薬に加え、SGLT2阻害薬、非ステロイド型MRA、GLP-1受動体作動薬といった新規治療薬に腎保護効果を認めることが報告されているが、すべての患者が必ずしも同じ反応を示すわけではない。どの薬剤がどの患者に最適かを見極めることが非常に重要である。

　最後に、合田氏は私見として、「低用量のRAS阻害薬でアルブミン尿低下に対してレスポンダーとなった場合は、ノンレスポンダーになるまで、あるいは最大耐用量まで増量することで、さらなる心・腎イベント発症リスクを抑制できる。また、併用療法については、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型MRA、GLP-1受容体作動薬 の4剤併用は有用と考えられるが、すべてのDKD患者に有用とは限らないことを念頭に置いて治療するべきである」。とまとめて講演を終えた。

文献

• Makino H, et al. Diabetes Care. 30: 1577-1578, 2007
• Brenner BM, et al. N Engl J Med. 345: 861-869, 2001
• Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 345: 851-860, 2001
• Burgess E, et al. J Am Soc Nephrol. 20: 893-900, 2009.
• Laverman GD, et al. Kidney Int. 62: 1020-1025, 2002
• Eijkelkamp W, et al. J Am Soc Nephrol. 18: 1540-1546, 2007.
• Vogt L, et al. J Am Soc Nephrol. 19: 999-1007, 2008.

「DKDの高血圧治療はRAS阻害薬か多剤併用か？～ディベート1-2：RAS阻害薬を含んだ早期の多剤併用療法を推進する」へ