メタクト配合錠LD、HD（ピオグリタゾン塩酸塩・メトホルミン塩酸塩錠）

1. 9.1.1 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者

   循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。［8.1 参照］,［11.1.1 参照］,［11.1.3 参照］

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
   • 激しい筋肉運動
     ［8.4 参照］,［11.1.5 参照］
3. 9.1.3 感染症患者

   乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。［8.3 参照］,［11.1.2 参照］

• 腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［9.8 参照］,［11.1.2 参照］,［16.6.1 参照］
  1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m²未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

     投与しないこと。［2.2 参照］

  2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

     慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、eGFRが30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［7.2 参照］,［8.3 参照］

  3. 9.2.3 軽度の腎機能障害のある患者

     ［8.3 参照］

• 肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［9.8 参照］,［11.1.2 参照］
  1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

     投与しないこと。［2.3 参照］

  2. 9.3.2 軽度～中等度の肝機能障害のある患者

     ［8.3 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられた。また、メトホルミンでは、ラット、ウサギで胎児への移行が認められており、ラットで催奇形作用が報告されている²⁾。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。［2.8 参照］,［11.1.2 参照］

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ピオグリタゾンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている³⁾。
メトホルミンでは、低濃度ながらもヒト乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。［1.2 参照］,［8.3 参照］,［9.2 参照］,［9.3 参照］,［11.1.2 参照］
  • 本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。［メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。］
  • 腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
  • 血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

1. 11.1.1 心不全（頻度不明）

   心不全が増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。［2.1 参照］,［8.1 参照］,［9.1.1 参照］

2. 11.1.2 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示し、予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［2.2 参照］,［2.5 参照］,［7.2 参照］,［8.3 参照］,［9.1.3 参照］,［9.2 参照］,［9.3 参照］,［9.5 参照］,［9.8 参照］,［10.1 参照］,［10.2 参照］,［13.1 参照］

3. 11.1.3 浮腫（1%）

   循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがあるので、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。
   ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で10.4%（44/422例）、糖尿病性神経障害合併例で11.4%（39/342例）、糖尿病性腎症合併例で10.6%（30/282例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にある。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。［2.1 参照］,［7.1 参照］,［8.1 参照］,［9.1.1 参照］

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 低血糖（0.5%）

   低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。［2.6 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.2 参照］,［10.2 参照］,［15.1.2 参照］

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 胃潰瘍の再燃（頻度不明）

本剤とオルメサルタン メドキソミル製剤等との一包化は避けること。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（10年間の大規模コホート研究）において、ピオグリタゾンの膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている^4),5),6),7)。［8.6 参照］,［15.2.1 参照］
2. 15.1.2 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。［11.1.5 参照］

1. 15.2.1 ラット及びマウスにピオグリタゾンを24ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた。［8.6 参照］,［15.1.1 参照］
2. 15.2.2 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis：FAP）のモデル動物であるMinマウスにピオグリタゾンの類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある^8),9)。