カナリア配合錠（テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物/カナグリフロジン水和物配合錠）

1. 9.1.1 心不全（NYHA心機能分類III～IV）のある患者

   使用経験がなく、安全性が確立していない。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

   低血糖を起こすおそれがある。

   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

   ［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

3. 9.1.3 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

   本剤の成分であるカナグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。［8.2 参照］,［10.2 参照］,［11.1.2 参照］

4. 9.1.4 尿路感染、性器感染のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。［8.3 参照］,［11.1.4 参照］

5. 9.1.5 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.5 参照］

6. 9.1.6 QT延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群等QT延長の既往歴又はTorsade de pointesの既往歴のある患者、重度の徐脈等の不整脈又はその既往歴のある患者、うっ血性心不全等の心疾患のある患者、低カリウム血症の患者等）

   QT延長を起こすおそれがある。海外臨床試験において本剤の有効成分であるテネリグリプチン160mgを1日1回投与したときにQT延長が報告されている。［17.3.1 参照］
   本剤の有効成分であるテネリグリプチンの承認用量は通常、20mg/日であり、最大用量は40mg/日である。

1. 9.2.1 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

   投与しないこと。カナグリフロジン水和物の効果が期待できない。［5.4 参照］,［8.7 参照］,［16.6.1 参照］

2. 9.2.2 中等度腎機能障害患者

   投与の必要性を慎重に判断すること。カナグリフロジン水和物の効果が十分に得られない可能性がある。［5.5 参照］,［8.2 参照］,［8.7 参照］,［16.6.1 参照］

1. 9.3.1 高度肝機能障害患者

   これらの患者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。本剤の成分であるテネリグリプチン及びカナグリフロジンの動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。また、カナグリフロジンの動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により、幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。

授乳しないことが望ましい。本剤の成分であるテネリグリプチン及びカナグリフロジンの動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。また、カナグリフロジンの動物実験（ラット）では哺育期間中に出生児の体重増加抑制や幼若動物の腎盂の拡張、尿細管の拡張が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
2. 9.8.2 高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがあるので注意すること。［8.2 参照］,［11.1.2 参照］

1. 11.1.1 低血糖

   低血糖症状が発現するおそれがある。他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来たす例やカナグリフロジンの海外臨床試験では、インスリン製剤との併用で低血糖が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行い、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。［8.1 参照］,［8.11 参照］,［9.1.2 参照］,［10.2 参照］,［17.1.3 参照］

2. 11.1.2 脱水（頻度不明）

   口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。［8.2 参照］,［9.1.3 参照］,［9.8.2 参照］,［10.2 参照］

3. 11.1.3 ケトアシドーシス（頻度不明）

   ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。［8.8.1 参照］,［8.8.2 参照］

4. 11.1.4 腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症（頻度不明）

   腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。［8.3 参照］,［9.1.4 参照］

5. 11.1.5 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.5 参照］

6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.12 参照］

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. ** 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
  2. ** 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

海外で行われた脳・心血管疾患の既往又は高いリスクを有する、血糖コントロール不良な2型糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験において、本剤の有効成分であるカナグリフロジンとして100又は300mgを1日1回投与された患者では、プラセボを投与された患者よりも、下肢切断の発現頻度が有意に高かった（ハザード比：1.97、95%信頼区間1.41-2.75）との報告がある¹⁾。
本剤の有効成分であるカナグリフロジンの承認用量は100mg/日である。

1. 15.2.1 カニクイザルを用いたテネリグリプチンの52週間反復経口投与毒性試験において、75mg/kg/日投与で尾、四肢及び耳介等に表皮剥脱・痂皮・潰瘍等の皮膚症状が認められた。このときのAUC_0-24hは、1日40mgをヒトに投与したときの約45倍に達していた。なお、同様の毒性所見は、他の動物種（ラット、マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。
2. 15.2.2 雌雄ラットを用いたカナグリフロジンの2年間反復投与がん原性試験（10、30及び100mg/kg/日）において、10mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫、100mg/kg/日の雌雄で副腎に褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた。ラットにカナグリフロジン10mg/kg/日（雄）又は100mg/kg/日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（AUC_0-24h）は、最大臨床推奨用量（1日1回100mg）の約6倍又は約84倍であった。