糖尿病などが原因の神経障害性疼痛　概日時計によって症状を制御　疼痛緩和メカニズムを発見　九州大学

神経障害性疼痛の症状は概日時計によって制御されている

　九州大学は、概日時計の変調が、神経損傷によって生じる慢性的な痛み(神経障害性疼痛)を緩和する仕組みを明らかにした。

　神経障害性疼痛は、ヘルペスウイルス感染、糖尿病による末梢神経障害、腫瘍の神経組織への浸潤など、主に末梢神経の損傷によって発症する。

　これは末梢神経のダメージで発症する慢性的な痛みで、衣服が肌に触れるような軽い触刺激でも激しい痛みを引き起こす「アロディニア」を特徴とする。

　このような疼痛の症状は時刻によって変動することが知られているが、生体機能の24時間周期のリズムを制御する「時計遺伝子」の機能とアロディニアとの関連性は明らかになっていなかった。

　研究グループは今回、概日時計が変調した時計遺伝子の機能不全マウスを用いた解析により、生体内にはアロディニアの症状を緩和できる仕組みが備わっていることを明らかにした。

　「得られた知見は、生体内に概日時計によって制御される神経障害性疼痛を緩和する仕組みが備わっていることをあらわしており、新しい治療標的の発見や新薬の創製などにつながることが期待される」と、研究者は述べている。

時計遺伝子を基軸にした神経障害性疼痛の疼痛緩和メカニズムを発見

　研究は、九州大学大学院薬学研究院の大戸茂弘教授、小柳悟教授らの研究グループによるもの。研究成果は、国際科学誌「PNAS Nexus」にオンライン掲載された。

　多くの生物は、地球の自転にともなう外部環境の周期的な変化に対応するため、自律的にリズムを発振する機能(概日時計)を備えており、その機能は「時計遺伝子」によって制御され、睡眠・覚醒のサイクルやホルモン分泌などに24時間周期のリズムが生じている。

　一方、神経障害性疼痛は末梢神経のダメージで発症する慢性的な痛みで、研究グループはこれまで、概日時計により疼痛の症状が時刻によって変動することを見出していたが、時計遺伝子の機能とアロディニアとの関連性はよく分かっていなかった。

　研究グループは今回、概日時計の働きが慢性的に変調したマウス(時計遺伝子の機能不全マウス)で、末梢神経がダメージを受けても神経障害性疼痛を発症しないことを見出した。このマウスの脊髄では、アドレナリン受容体を介して、エンドカンナビノイドの産生が上昇していることを突き止めた。

　エンドカンナビノイドは、生体内で産生されるカンナビノイド受容体のリガンドの総称で、脳内マリファナ類似物質とも呼ばれる。主要なものとしてアナンダミドと2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)がある。

　概日時計の変調によって産生が増加したエンドカンナビノイドが、末梢神経の損傷によるアロディニアの発症を抑制していると考えられるとしている。

九州大学大学院薬学研究院
Suppression of neuropathic pain in the circadian clock–deficient Per2m/m mice involves up-regulation of endocannabinoid system (PNAS Nexus 2024年1月17日)