脂肪由来の物質がインスリンを体内で増やすことを発見　膵β細胞を増殖させる新しい糖尿病治療法に期待

少なくなった膵β細胞を増やしインスリン分泌を増やす治療法に期待

　研究は、群馬大学生体調節研究所代謝疾患医科学分野の白川純教授らの研究グループが、横浜市立大学、ハーバード大学医学部ジョスリン糖尿病センター、アルバータ大学などと共同で行ったもの。

　肥満などでインスリン抵抗性になると、血糖値を下げるために膵β細胞が増殖してインスリンを補うと考えられているが、この作用がうまくいかなくなると、インスリンが相対的に不足し糖尿病を発症する。

　体の臓器は、他の臓器とコミュニケーションをとっていることが知られており、インスリンを作り出す膵β細胞も、肝臓や脳、骨ならびに筋肉などとネットワークを形づくっており、他の臓器からの信号を受け取りインスリンの量が調節されていると考えられる。

　肥満やメタボなどの内臓脂肪が蓄積する状態では、インスリン抵抗性になり、血糖値を下げるためにインスリンが多く必要になる。この状態では、脂肪組織のなかで炎症などの変化が起こっていることが知られているが、膵β細胞にどのような影響を与えているのかはよく分かっていなかった。

　そこで研究グループは、代償的に膵β細胞が増えるメカニズムを解明すれば、少なくなった膵β細胞を増やしインスリン分泌を増やすことで、糖尿病の新たな治療法につながると考えた。

E2F1とCENP-Aが急性インスリン抵抗性による膵β細胞の増殖に関与

　今回の研究では、S961というインスリンの作用を特異的に阻害するペプチドを、マウスにポンプで持続注入することにより、急性インスリン抵抗性をきたしたモデルを作製。

　膵β細胞への影響を解析したところ、これまで肥満状態や肝臓でインスリンが効かなくなったときに膵β細胞が増えるために必要と考えられてきたインスリン受容体がない状態でも、インスリン受容体がある状態と同等に膵β細胞は増殖することが分かった。

　そこで、急性インスリン抵抗性により膵β細胞のなかでどのような変化が起きているのか、遺伝子の発現を解析したところ、E2F1という遺伝子の発現を調節する転写因子と、CENP-Aという細胞の分裂を調節する分子が、急性インスリン抵抗性による膵β細胞の増殖に関与していることが明らかになった。

　E2F1やCENP-Aがどのようにして、膵β細胞で誘導されるのかを解析したところ、血液中に循環している膵β細胞を増やす物質が関与していることが分かった。この循環因子による膵β細胞の増殖は、マウスだけでなくヒトの膵島でも認められた。さらに、急性インスリン抵抗性状態では、膵β細胞でE2F1を誘導し増殖させる物質が脂肪から出ていることも突き止めた。

　これまで脂肪はエネルギーをためこむ器官と考えられていたが、近年では血液中に他の臓器に作用するホルモンを豊富に分泌する器官でもあることが知られている。今回の研究では、脂肪から血液中にでてくる物質が膵β細胞を増やすという新しいホルモンなどの存在が示唆された。

　自己免疫で膵β細胞が破壊される1型糖尿病でも、わずかに膵β細胞が膵臓のなかに残っており、それをふたたび増やせれば、インスリン分泌を増やせる可能性がある。

　「過去の研究により、この物質は１つではなく複数で作用している可能性が考えられます。本研究の成果は、今後、糖尿病患者さんの体のなかで、脂肪をターゲットとして膵β細胞を増やすような新しい再生医療への応用に役立つことが期待されます」と、研究グループでは述べている。

群⾺⼤学 生体調節研究所
群⾺⼤学 生体調節研究所 代謝疾患医科学分野
E2F1 transcription factor mediates a link between fat and islets to promote β cell proliferation in response to acute insulin resistance (Cell Reports 2022年10月4日)