免疫チェックポイント阻害薬により誘発される1型糖尿病の発症を抑制　間葉系幹細胞治療を応用する新技術を開発

間葉系幹細胞が産生するエクソソームで免疫チェックポイント阻害により誘発される1型糖尿病を抑制

　大阪大学などは、ヒト脂肪組織由来の間葉系幹細胞が産生するエクソソームなどの液性因子を介して、免疫チェックポイント阻害薬によって誘発される1型糖尿病の発症を抑制できることを発見した。

　免疫チェックポイント阻害薬は、幅広いがん種に対して適応が拡大されているが、自己免疫性の副作用をきたすことが知られている。なかでも1型糖尿病を発症し、インスリン産生するβ細胞を完全に失うと、血糖コントロールは困難になり、合併症の進行など患者のQOLが著しく損なわれるおそれがあるが、現在まで有効な予防・治療法は確立されていない。

　間葉系幹細胞は、成体内にある幹細胞のひとつで、中胚葉由来の組織である骨、脂肪、神経、血管、筋肉などに分化できる能力をもつ細胞。間葉系幹細胞治療は、移植片対宿主病、重症心不全、1型糖尿病など多様な疾患に対する臨床応用が期待されている。

　研究グループはこれまで、心不全モデルマウスで、間葉系幹細胞の投与が心不全を改善することや、脂肪細胞が産生するアディポネクチンにより、間葉系幹細胞が産生するエクソソームを増加させることで、その治療効果も促進されることを明らかにしてきた。

　今回の研究では、通常は糖尿病を発症しないが、免疫チェックポイント分子であるPD-1/PD-L1の結合を阻害することで高率に糖尿病を発症するマウスモデルを用いて、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞の投与が有効であることを解明した。

　免疫チェックポイント阻害薬は、糖尿病以外にも肝炎・大腸炎・間質性肺炎などの重篤な免疫関連の有害事象を起こすことが知られている。免疫チェックポイント阻害によって誘発される1型糖尿病だけでなく、広範な免疫関連の有害事象に対処する有効な治療法となることが期待されるとしている。

　研究は、大阪大学大学院医学系研究科の堀谷恵美氏(博士課程)、喜多俊文寄附講座講師(肥満脂肪病態学)、下村伊一郎教授(内分泌・代謝内科学)らの研究グループが、ロート製薬と共同で行ったもの。研究成果は、欧州糖尿病学会(EASD)が刊行する「Diabetologia」に掲載された。

間葉系幹細胞を投与することで、糖尿病発症を抑制できる可能性

　研究グループは今回、免疫チェックポイント阻害薬によって引き起こされる１型糖尿病に対する間葉系幹細胞の投与効果について検討した。通常は糖尿病を発症しない雄性NODマウスのPD-1/PD-L1の結合を阻害することで、高率に糖尿病を発症するモデルを用いて、間葉系幹細胞の投与効果を解析した。

　PD-1は、活性型T細胞表面に発現する免疫チェックポイント受容体。PD-L1は、PD-1と特異的に結合するリガンドだ。

　モデルマウスでは、免疫チェックポイント阻害薬により、膵臓インスリン産生細胞間隙への免疫細胞浸潤を認め、なかでも膵臓インスリン産生細胞を破壊するような細胞傷害性のマクロファージの増加が顕著だった。

　このマウスに、ヒト脂肪組織由来の間葉系幹細胞を投与すると、免疫細胞の浸潤が抑制され、糖尿病の発症が抑えられることが明らかになった。

　さらに、間葉系幹細胞投与後のマウスの血液で、間葉系幹細胞由来のエクソソームの著明な増加を認め、エクソソームなどの液性因子が糖尿病発症の抑制に関与している可能性が示された。また、細胞傷害性マクロファージなどの免疫細胞の浸潤は、免疫チェックポイント阻害薬投与後のヒトの膵島でも認められた。

　以上のことから、ヒト脂肪組織由来の間葉系幹細胞が産生するエクソソームなどの液性因子を介して、免疫チェックポイント阻害によって誘発される1型糖尿病の発症を抑制できることを解明した。

　「研究成果により、免疫チェックポイント阻害薬による１型糖尿病の発症が予測される患者に対して、間葉系幹細胞を投与することで、糖尿病発症を抑制できることが期待されます。また、さまざまな疾患に対する間葉系幹細胞投与療法の応用が期待されます」と、研究グループでは述べている。

大阪大学 大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学
Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade (Diabetologia 2022年5月5日)