アルコールに強い人が糖尿病になりやすいメカニズムを解明 飲酒量が多いと肝臓でのインスリン感受性が低下 順天堂大学
研究は、順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学・スポートロジーセンターの田村好史先任准教授、河盛隆造特任教授、綿田裕孝教授らの研究グループによるもの。研究成果は、米国内分泌学会雑誌「Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism」のオンライン版で公開された。
東アジア人はアルコールに強い遺伝子型であると糖尿病になりやすい
糖尿病の発症のしやすさは遺伝因子や環境因子に影響を受けるが、東アジア人ではアルコールへの耐性(強さ)を規定する「アルデヒドデヒドロゲナーゼ2遺伝子多型(ALDH2 rs671)」が、アルコールに強い遺伝子型であると糖尿病になりやすいことが、近年明らかになっている。
ヒトが飲酒するとアルコールは、アセトアルデヒドに分解された後、肝臓のALDH2を中心にして酢酸に分解されて無毒化される。白人のほとんど(99%)は、ALDH2がアルコールに強いタイプ(rs671G/G)だが、日本人を含めアジア人では50%程度しかそのタイプがいない。
そのため、アルコールが健康に与える影響は、病気や人種、さらには遺伝子のタイプによって異なることが示されている。自分のALDH2遺伝子型は、エタノールパッチテストという方法で簡易的に知ることができる。
一方で、東アジア人でアルコールに強い遺伝子型であると糖尿病になりやすいことが知られるが、そのメカニズムは不明だった。
研究グループは今回の研究で、アルコールに強い遺伝子型をもった日本人男性では、飲酒量が多くなることで肝臓のインスリンの効きとグルコースクリアランスが低下し、空腹時血糖値が高くなる可能性をはじめて明らかにした。
日本人男性の糖尿病発症につながるメカニズムの一端の解明から、アルコールの摂取量の適切な管理が糖尿病予防に重要あり、飲める人ほど特に注意が必要であることが示された。
アルコールに強い遺伝子型であるとなぜ糖尿病が発症しやすいのか
日本人を含む東アジア人は肥満でなくても2型糖尿病になりやすいことが知られている。実際、東アジア各国の2型糖尿病患者の平均体格指数(BMI)は25未満であることが多く、その原因の一部は、東アジア人の遺伝的素因が関係していると考えられている。
この点に関して、近年、東アジア人43万3,540人のゲノムワイド関連研究が行われ、アルコールへの耐性(強さ)を規定する遺伝子型として知られているALDH2遺伝子多型が、男性の2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として新たに同定され、アルコールに強いタイプの遺伝子型を有する男性は糖尿病になりやすいことが報告された。
しかし、アルコールに強い遺伝子型であるとなぜ糖尿病が発症しやすいのかについては、不明な点が多く残されていた。そこで研究グループは、BMIが正常範囲内(21～25)の日本人男性94人を対象に、ALDH2遺伝子型と、インスリン感受性や代謝における各パラメーターとの関連性を評価した。
インスリン感受性の測定には10時間以上を要する2-ステップ高インスリン正常血糖クランプ法と呼ばれる特別な検査法を用いた。この検査法は、肝臓、骨格筋のインスリン抵抗性を精密に計測するもので、安定同位体でラベルされたブドウ糖とインスリンを点滴で持続的に投与することで、肝臓と骨格筋でのインスリンの効き具合をそれぞれ別個に計測することができる。この検査法による正常体重の男性を対象にした100人規模の調査は、世界でも順天堂大学の研究グループ以外に前例がない。
その後、参加者の代謝的特徴をアルコールに強い遺伝多型(ALDH2 rs671G/G)をもつハイリスクグループ(53名)とその他の遺伝子型(ALDH2 rs671G/AまたはA/A)のローリスクグループ(41名)に分けて比較した。
アルコールに強い遺伝子多型をもつ人は、飲酒量が多く、空腹時血糖値が高い
参加者をアルコールに強い遺伝子多型(ALDH2 rs671G/G)をもつハイリスクグループ(53名)と、その他の遺伝子型(ALDH2 rs671G/AまたはA/A)のローリスクグループ(41名)に分けて、代謝的特徴を比較した。
その結果、ハイリスクグループではローリスクグループと比較して、飲酒量が多く、空腹時血糖値が高かった。研究グループは、そのメカニズムとして、肝インスリン感受性と、グルコースクリアランスの低下が関連すると考えた。実際に、アルコール摂取量と肝インスリン感受性・グルコースクリアランスの間には有意な負の相関が認められた。
ハイリスクグループでは1日に18.4ｇ(中央値)のアルコール(ビール370mL程度)を摂取し、ローリスクグループの摂取量12.1g(ビール240mL程度)の約1.5倍となっていたが、体脂肪量、肝脂肪量や肝機能などにはグループ間で有意な差は認められなかった。
しかし、空腹時血糖値はハイリスクグループでは97.5±7.9mg/dLで、ローリスクグループの93.5±6.2mg/dLに比べ有意に高いことが明らかになった。ハイリスクグループでは、太ってはいないものの、飲酒量が多く、空腹時血糖値が高いことが分かった。
そこで、ハイリスクグループで血糖値が高くなるメカニズムを解析したところ、ハイリスクグループでは肝インスリン感受性と、グルコースクリアランスが低下しており、その一部は飲酒量の多いことが関連していた。
一般的に、肝インスリン感受性が低下すると、肝臓からの糖放出が高まり、それによって空腹時血糖値が高くなると考えられる。また、空腹時の血糖値は全身でグルコースがどの程度取り込まれるかで(クリアランス)、一部規定される。今回の研究では、アルコール摂取量が多いと肝インスリン感受性が低下し、グルコースクリアランスが低下するという関連性が示された。
実際に、ハイリスクグループであっても、飲酒量が1日30g未満であると、30g以上の人に比べて空腹時血糖値が低く、肝臓のインスリン抵抗性も比較的良好であることも明らかになった。
アルコールの過剰摂取により肝臓でのインスリンの効きやグルコースクリアランスが低下？
以上から、アルコールに強い遺伝子型の男性では飲酒量が多いことにより、肝臓でのインスリンの効きやグルコースクリアランスが低下し、血糖値上昇を引き起こす可能性があることが世界ではじめて明らかになり、これがアルコールに強い遺伝子多型(ALDH2 rs671G/G)の人で糖尿病発症リスクが高くなる原因のひとつであることが示された。
「日本人では、特にBMIが22以下の男性で、適量の飲酒でも糖尿病のリスクが高まることが指摘されていますが、当研究グループでは、飲酒習慣のある男性において1週間の禁酒が、肝臓のインスリン抵抗性の改善と空腹時血糖値の低下をもたらすことも明らかにしています」と、研究グループでは述べている。
「以上のことから、アルコールの摂取量の適切な管理が糖尿病予防に効果があると考えられます。アルコールに強いからたくさん飲んでも大丈夫というわけではなく、飲める人では飲酒量にとくに注意が必要です。当研究グループでは、今後もアジア人が太っていなくても糖尿病をはじめとした生活習慣病になりやすい体質の解明と適切な予防法の開発に向けて取り組んでいきます」としている。
順天堂大学大学院医学研究科 代謝内分泌内科学
順天堂大学大学院医学研究科 スポートロジーセンター
ALDH2 rs671 is associated with elevated FPG, reduced glucose clearance and hepatic insulin resistance in Japanese men(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021年5月11日)
