GLP-1受容体作動薬の投与で1型糖尿病の心血管・腎保護の可能性　米国の大規模電子カルテデータ解析

　1型糖尿病（T1D）患者は、糖尿病のない者と比較して心血管疾患や慢性腎臓病のリスクが高く、血糖管理技術が進歩した現在でも、中年期までに約31%が主要心血管イベント（MACE）を、7%が末期腎不全（ESKD）を発症すると報告されている。GLP-1RAは2型糖尿病において心血管および腎保護効果が実証されているが、T1Dを対象とした大規模な転帰試験は、イベント発生率の低さや若年層中心の集団であることによる追跡期間の課題から、実施が困難であった。

　そこで本研究では、米国の3億人以上のデータを含むOptumLabs Data Warehouse（OLDW）の電子カルテデータを使用し、2013年1月から2024年3月までの期間で174,678人のT1D患者（平均年齢43歳、女性47%）を対象に、135の標的試行エミュレーションを逐次実施した。解析では、傾向スコアを用いたoverlap weightingを行い、GLP-1RA（アルビグルチド^※1、デュラグルチド、エキセナチド^※2、リラグルチド、リキシセナチド^※2、セマグルチド、チルゼパチド）の投与を開始した群と開始しない群の間で、ベースライン特性を調整した。

※1：本邦では未承認、※2：本邦承認薬剤だがすでに販売を終了している

　解析の結果、薬剤中止後1年間の追跡期間において、全体の19.6%（1,557人）が最初に処方された対象薬剤を再開し、35.2%（2,794人）が何らかの代替の肥満治療を受けていた。代替治療には、他の減量薬の開始（27.4%[2,175人]）、医療従事者による生活習慣の改善指導（13.7%[1,088人]）、代謝・減量手術（0.6%[50人]）が含まれていた。

　主要評価項目であるMACE（心筋梗塞、脳卒中、全死亡の複合）の5年累積リスクは、GLP-1RA開始群で4.3%、非開始群で5.0%であり、GLP-1RAの開始によりリスクが有意に低下した（HR 0.85、95%CI 0.77～0.95）。また、もう一つの主要評価項目であるESKD（透析または腎移植）の5年リスクについても、開始群1.6%に対し非開始群1.9%と、有意なリスク低下が認められた（HR 0.81、95%CI 0.69～0.95）。

　副次評価項目では、心不全による入院リスクが18%低下（HR 0.82、95% CI 0.71～0.94）、代償不全性肝硬変や肝細胞癌、肝移植を含む主要な肝イベントのリスクが28%低下した（HR 0.72、95% CI 0.60～0.85）。

　また、サブグループ解析では、GLP-1RA開始とイベントリスク低下との関連は、年齢（45歳未満 vs. 45歳以上）やベースラインのHbA1c値（8%未満 vs. 8%以上）にかかわらず一貫して認められた。

　安全性については、糖尿病ケトアシドーシス（HR 0.83、95%CI 0.76～0.90）および重症低血糖（HR 0.82、95%CI 0.72～0.94）による入院のリスク増加は観察されなかった。消化器イベント（胆道疾患、膵炎、腸閉塞、胃不全麻痺の複合）は開始群で頻度が高い傾向にあったが、統計的に有意な差ではなかった。

　本研究では、T1D患者におけるGLP-1RAの投与開始は、糖尿病ケトアシドーシスや重症低血糖のリスクを増加させることなく、MACEおよびESKDのリスク低下と関連していた。本論文の著者らはこの結果について、「若年期の発症から生涯にわたる心血管・腎リスクを抱えるT1D患者において、GLP-1RAが長期的な合併症予防の重要な戦略となる可能性を示唆している」とし、今回の結果を裏付けるためには、T1D患者を対象とした大規模なランダム化比較試験（RCT）による検証が必要であると結んでいる。

　本研究は、ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院らの研究グループにより実施され、研究結果が2026年3月19日付けで「Nature Medicine」に掲載された。