加齢性肥満の原因を発見 加齢にともなう脳の変化が中年太りを引き起こす 肥満の根本原因の解明へ 名古屋大学など
加齢性肥満の発症メカニズムを明らかに MC4Rが抗肥満メカニズムで重要
研究は、名古屋大学大学院医学系研究科統合生理学分野の大屋愛実助教、中村佳子氏、中村和弘教授の研究グループが、大阪大学医学部附属動物実験施設の宮坂佳樹助教、東京大学医科学研究所の真下知士教授、名古屋大学環境医学研究所の田中都氏、菅波孝祥教授と共同で行ったもの。研究成果は、「Cell Metabolism」に掲載された。
日本でも、欧米型の高カロリーの食事が普及し飽食が進み、加齢にともない太りやすくなる加齢性肥満(いわゆる中年太り)の発症メカニズムの解明が課題となっている。加齢性肥満の原因として、全身の代謝の低下が挙げられるが、加齢にともない代謝が低下する原因やメカニズムはよく分かっていない。
そこで研究グループは、代謝や摂食を調節する脳の視床下部のニューロン(神経細胞)に着目し、抗肥満機能を持つメラノコルチン４型受容体(MC4R)の細胞内局在が、ラットの加齢にともないどのように変わるかを調べた。
MC4Rは、脂肪細胞から分泌されるレプチンの作用により、飽食シグナルの伝達分子であるメラノコルチン(飽食シグナル分子)を受容し、そのニューロンの伝達活動を活性化することで神経回路を作動させ、代謝量や熱産生(脂肪燃焼)量を増やすとともに、食欲を抑制し、抗肥満作用を生み出す。
MC4Rを欠損したマウスは著しい肥満を呈することから、MC4Rは抗肥満メカニズムで重要な役割を担っていると考えられる。研究グループは今回、世界でこれまでになく信頼性の高い、MC4R蛋白質を可視化できる抗体を作製し、ラットの視床下部でMC4Rの局在が加齢にともなってどのように変わるかを解析した。
作製したMC4R抗体を使い、MC4R蛋白質がラットの脳のどこにあるかを調べたところ、MC4Rは視床下部のみに存在し、そのなかでも視床下部室傍核および視床下部背内側部のニューロンの一次繊毛というアンテナ状の構造体に局在していることが分かった。
遺伝子技術を使い、若いラットのMC4R局在一次繊毛を強制的に退縮させると、摂餌量が増えるとともに代謝量が低下し、肥満になった。また、肥満患者で起こるレプチン抵抗性を示した。逆に、加齢にともなうMC4R局在一次繊毛の退縮を人為的に抑制すると、体重増加が抑制された。
白色脂肪細胞からレプチンが血中に分泌されているにもかかわらず、標的臓器でのレプチンの作用が低下している状態がレプチン抵抗性。レプチンの抗肥満作用が得られないため、肥満が進行し、さまざまな生活習慣病につながるリスクが高まる。
これらの結果から研究グループは、加齢にともない視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛が退縮することによるMC4Rの減少が、加齢性肥満の原因であることを明らかにした。
「この研究成果は、肥満の根本的な原因に迫るものであり、肥満に起因する2型糖尿病などのさまざまな生活習慣病の未病段階での予防法や画期的な治療法の開発につながることが期待されます」と、研究グループでは述べている。
名古屋大学 大学院医学系研究科 統合生理学分野
Age-related ciliopathy: Obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia (Cell Metabolism 2024年3月14日)
