魚のエキスが糖尿病網膜症の進行を抑制する　網膜の病的血管新生を65%まで抑制　慶應大

VEGF療法には課題がある　病的血管新生を抑える食品はないか？

　研究は、慶應義塾大学医学部眼科学教室の坪田一男教授、栗原俊英専任講師、三輪幸裕特任助教、正田千穂共同研究員らの研究グループが、静岡県水産・海洋技術研究所の二村和視上席研究員、岡本一利所長、日本大学医学部視覚科学系眼科学分野の山上聡教授らとの共同でおこなったもの。研究成果は、「Nutrients」オンライン版に掲載された。

　糖尿病網膜症(DR：diabetic retinopathy)や加齢黄斑変性(AM：Dage-related macular Degeneration)は、日本の失明原因の上位を占め、患者数は増加傾向にある。その共通の病態として病的血管新生がある。近年までに抗血管内皮細胞増殖因子(VEGF：vascular endothelial growth factor)療法が確立され、一定期間においては完全矯正視力の改善・維持が得られるようになった。

　眼科領域では、抗VEGF薬は硝子体内注射用製剤として、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症にともなう黄斑浮腫、近視性脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、新生血管緑内障などが適応症として承認されている。しかし、投与を繰り返す必要があること、高額な医療費、合併症、視力改善困難な症例など、多くの課題がある。

低酸素誘導因子(HIF)を阻害する作用のある物質を探索

　近年、研究グループは、網膜組織内で低酸素誘導因子(HIF：hypoxia-inducible factor)が異常に発現増加することで、病的血管新生を促進し、これらの疾患を増悪させうることをマウス実験で報告してきた。

　HIFは、低酸素環境下におかれた細胞が生存に必要であるさまざまな遺伝子発現を制御する組織恒常性維持に重要な転写因子で、2019年のノーベル医学生理学賞の対象となったことでも注目されている。

　このHIF異常発現増加を抑制できるHIF阻害剤のほとんどは、現在、抗がん剤として使用されている薬剤だ。眼科領域でもHIF阻害剤の治療介入の可能性に関する報告はあるが、抗がん剤としての重篤な副作用をもつことから、具体的な創薬に関する報告はなかった。

　そこで今回の研究では、HIFの発現を検知するHIF－ルシフェラーゼアッセイを確立し、日常的に摂取することができる食物の中からHIF阻害作用をもつ物質を探索した。また、これらの物質が、糖尿病網膜症を模した酸素誘導網膜症(OIR)モデルマウスに対し、抗血管新生作用をもつかを検討した。

魚エキスが病的血管新生を抑制

　研究グループは、さまざまな海洋生物の中からHIF阻害作用をもつものを探索する上で、HIFの発現を検知するHIF－ルシフェラーゼアッセイを用いて、海洋生物から抽出された水溶性エキス82種類の中から、HIFを抑制する作用をもつ6種類の魚エキスを同定した。

　同定された魚の水溶性エキスが、糖尿病網膜症モデルマウスで網膜の抗血管新生作用を示すことを発見し、同定された6種類の魚のうち、オアカムロのエキスをOIRモデルマウスに経口投与した。すると、病的血管新生は、コントロール群に比べ、オアカムロエキスで有意に抑制された。

魚エキスの HIF 抑制作用

HIF活性を増加させた培養網膜細胞に対し、6種類の魚水溶性エキスがHIF抑制効果を示した。

出典：慶應義塾大学医学部眼科学教室、2020年

魚エキスがHIFを抑制し血管新生促進因子を抑制

　さらに、同定された魚の水溶性エキスが、異常なHIF発現により増加した血管新生促進因子(VEGF、EPO)を抑制することを発見。ストレスを与えHIF発現を増加させた培養網膜細胞に対し、魚の水溶性エキスによるHIFの抑制作用を確認した。またストレスにより増加したHIFの標的遺伝子であるVEGF、EPOなどの血管新生因子が、魚の水溶性エキスの投与により有意に抑制されていることを確認した。

　これらにより、魚の水溶性エキスが網膜に作用しHIFを抑制することで、異常増加した血管新生促進因子の発現を制御し、血管新生抑制効果を示している可能性が示唆された。

　「今回の研究は、日常的に摂取可能な魚の一部の成分が糖尿病網膜症の増悪を抑制する可能性を示すものです。これらの成果は、糖尿病網膜症による現存の治療を続ける患者にとって、安全で取り入れやすい新たな治療法・予防法につながることが期待されます」と、研究グループは述べている。

オアカムロエキス経口投与による病的血管新生の抑制

OIRマウスの網膜における、新生血管の面積を測定した。

出典：慶應義塾大学医学部眼科学教室、2020年

慶應義塾大学医学部眼科学教室
Hypoxia-Inducible Factor Inhibitors Derived from Marine Products Suppress a Murine Model of Neovascular Retinopathy(Nutrients 2020年4月10日)