糖尿病に合併する非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)　脂肪細胞の機能障害と疾患発症を結ぶメカニズムを発見　新薬開発に期待

脂肪細胞でインスリンが効きにくくなるとFoxO1が暴走

　研究は、神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門の小川渉教授、先進代謝疾患治療開発学部門の細岡哲也特命准教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」に掲載された。

　糖尿病に合併しやすい健康障害の1つに非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)がある。NASHは、脂肪肝を基盤に発症し、肝硬変や肝がんなどの重篤な病態に進展する可能性のある慢性肝臓病。糖尿病との関係や発症メカニズムは明らかではなく治療薬はない。

　脂肪細胞は、全身の代謝の制御に重要な役割を果たす。糖尿病やNASHなど肥満と関連が深い疾患では、脂肪細胞機能の障害が発症や進展の原因になると考えられてきた。しかし、脂肪細胞のどのような機能障害が、どのようなメカニズムを通じて、糖尿病やNASHの発症や進展に結びつくかは十分に明らかになっていなかった。

　そこで小川教授らは、脂肪細胞でインスリンが働きにくくなると、FoxO1というタンパクの「暴走」によって全身に代謝の変化が起こり、糖尿病やNASHを発症するという、従来まったく想定されていなかった、脂肪細胞の機能障害と疾患発症を結ぶメカニズムを発見した。また、FoxO1の「暴走」は、ロイコトリエンB4という炎症を引き起こす物質を増やすことも見出した。

FoxO1が暴走すると全身でインスリンが効きにくくなる

　研究グループは、インスリンの働きを伝えるタンパク質PDK1を脂肪細胞だけでなくしたマウスを作製。同マウスは脂肪細胞のみならず、全身でインスリンが効きにくくなり、糖尿病とNASHを発症した。

　インスリンは、PDK1の働きを介して、FoxO1の働きを抑えることが知られている。そこで、脂肪細胞でPDK1に加えてFoxO1もなくしたマウスを作製した結果、同マウスは糖尿病もNASHも発症しなかった。

　この結果より、通常、インスリンはPDK1の働きを通じてFoxO1を抑制しているが、脂肪細胞でインスリンが効きにくくなるとFoxO1が過剰に活性化し、全身でインスリンが効きにくくなり、糖尿病とNASHが引き起こされることが示された。

出典：神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門、2020年

ロイコトリエンB4を抑えると糖尿病が改善

　続いて、脂肪細胞のFoxO1の暴走が、どのようなメカニズムで他の臓器に異常を起こすのかを調べたところ、FoxO1が5リポキシゲナーゼというタンパク質を増やすことが判明。5リポキシゲナーゼは炎症を引き起こす物質ロイコトリエンB4を作り出すタンパク質。

　PDK1を脂肪細胞だけでなくしたマウスで、ロイコトリエンB4の働きを抑えると、糖尿病が改善することが分かった。

　この結果は、少なくともFoxO1の暴走による異常の一部は、ロイコトリエンB4の働きによって起こることを示している。また、このようなFoxO1の過剰な活性化や5リポキシゲナーゼの増加は、脂肪の多い餌を食べさせた肥満マウスの脂肪組織でも起こっていることも明らかにした。

　今回の研究により、脂肪細胞でインスリンが効きにくくなると、FoxO1の暴走が起こり、糖尿病やNASHが発症すること、さらにそのメカニズムにはロイコトリエンB4が関わっていることが明らかになった。

　脂肪細胞の機能の障害が非アルコール性脂肪性肝炎を起こすことはもとより、インスリンが炎症物質であるロイコトリエンB４の産生を調節することも、これまでに想定されていなかった新発見だとしている。

出典：神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門、2020年

ロイコトリエンB4を抑える既存薬がある

　糖尿病については、より良い治療薬の開発が求められており、またNASHの治療薬はない。今回の発見は、糖尿病やNASHの治療薬の開発につながる可能性がある。

　ロイコトリエンB4の機能や産生を抑える薬剤は以前から開発されており、過去には海外で喘息治療薬として市販されていたものもある。

　すでに開発されている薬を用いて、新たに糖尿病治療薬としての効果を検討するドラッグリポジショニングを行うことも可能と考えられる、と研究グループは述べている。

神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門
The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis(Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2020年5月11日)