健診におけるHbA1c酵素法、グリコアルブミン測定の有用性

複数の測定法とグリコアルブミンの併用により鑑別が可能

　私自身、健診や人間ドックで異常ヘモグロビン症と診断するのに難渋した経験がある。その後の試行錯誤により現在、疑わしい場合には以下の手段で鑑別診断を行っている。即ち、HPLC法とそれ以外の測定法によるHbA1c、グリコアルブミン（GA）、以上の3つを同時に測定し、各々を比較するという方法である［表3］。

　GAはHbA1cとの相関が高く、回帰式［GA÷4＋2.2＝HbA1c］にてHbA1cに換算できる。その換算値をHPLC法、および免疫法または酵素法のいずれかによるHbA1c値と比較し、それぞれの乖離の程度を比較して判定する。

GAに比し2つのHbA1cがともに低値：GA換算値に比較しHbA1cが2つとも同程度に低値である場合、その原因はほぼ溶血と判断してよい。

HPLC法のみ低値：GA換算値と免疫法または酵素法によるHbA1c値が一致し、HPLC法のみが乖離（多くは低値）の場合、異常ヘモグロビン症と判断してほぼ間違いない。

　実際にはアルブミン代謝の亢進または低下の影響でGAが乖離することもあり、CGM（continuous glucose monitoring；持続血糖測定）で求めた平均血糖値との比較から判断することもある。

異常ヘモグロビン症のタイプにより乖離のパターンが異なる

　ところで、異常ヘモグロビン症にはさまざまなタイプがあり、タイプによって乖離の程度が異なることに触れておく。

　表4に示すように、HPLCの溶出パターンで異常を分類すると、ヘモグロビンβ鎖のヘテロ変異による'C1β'というタイプが最も多く、HPLC法のみ偽低値となる。しかし、同じくβ鎖のヘテロ変異でも'C2'というタイプではHbA1cとピークが重なるため、HPLC法で偽高値となる。

　その他、不安定ヘモグロビンであればHPLC法以外の測定法でも偽低値となり、HPLC法では著明低値となる。ヘモグロビンの糖化が亢進するタイプではHPLC法以外で偽高値、低下するタイプでは全ての測定法で偽低値を示す。HbA1cの抗原性が亢進/低下するタイプでは、免疫法で偽高値/偽低値を示す。

　次に具体的な症例を紹介する。

兵庫県で発見されたHb Himejiと、アフリカ系人種に多いHbCやHbS

　Hb Himejiは兵庫県で第1例目が見つかった異常ヘモグロビン症で、糖化が亢進するだけでなく抗原性も亢進し、ボロン酸との結合が低下することから、測定法により値が異なる。我々はこの患者の家族のHbA1cを各種測定法で測定した［図2］。HPLC法、免疫法、酵素法、アフィニティ法等によるHbA1cはGA換算値といずれも乖離し、酵素法のみがIFCC法と一致していた。

　続いてHbCは、HPLC法で偽低値、免疫法で偽高値を呈するタイプだ。アフリカに多い異常ヘモグロビン症である。我々はアフリカ系アメリカ人のHbC症例のHbA1cを酵素法でのみ正確に測定できることを報告した 1）。HbCの他にアフリカ系人種に多い異常ヘモグロビン症としては、マラリア耐性獲得に有利なHbS（鎌状赤血球症）もよく知られている。

HbA1c酵素法の特徴：臨床的信頼性と健診に導入するメリット

　ここでHbA1c酵素法の特徴に触れる。

信頼性：酵素法による測定値はIFCC法や高分離HPLC法（KO500法）と極めて高い相関があり、信頼性が確保されている。また、異常ヘモグロビン症の影響が少ないことは前述のとおりである。

測定スピード：HPLC法に比べて測定所要時間が少なく、大量の検体を短時間での処理が可能である。

利便性：免疫法との差異としては、セル汚染が少なく、キャリブレーションの頻度が少なくて済むというメリットが挙げられる。

　このような特徴によるものと思うが、測定法別のシェアの推移をみるとHPLC法と免疫法が酵素法に徐々に置き換わっていることが見てとれる［図3］。実際、最近では酵素法を導入する大学病院も増えている。

　座長の福武先生が所属されている東京医大も酵素法を採用され、一般診療にはHPLC法、健診・人間ドックには酵素法と使い分けているとお伺いしている。所在地が新宿という場所柄、外国人患者が多く異常ヘモグロビン症の頻度も高率であることから、両者の併用は非常に有用ではないかと思う。

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GAはHbA1cより鋭敏であり、かつ血糖変動（食後高血糖）を把握できる

GAはHbA1cより鋭敏であり、かつ血糖変動（食後高血糖）を把握できる

　さて、ここからは、HbA1cは血糖状態に対する反応が遅く、かつ平均血糖しか反映されないという、血糖管理指標としての限界について述べてみたい。

　私が以前所属していた施設で治療した患者データを解析した結果、HbA1cは過去5週間の血糖値でその50％を説明し得ることがわかった。一方、GAは2週間であり、HbA1cに比べて2.6倍速く血糖コントロールの変化を把握できる［図4］。また、糖尿病診療で薬物介入した場合、投与開始から12週間後のHbA1cで効果判定することが一般的であるが、2週間後のGAの低下の程度から12週間後のHbA1cを予測できることを既に報告している 2）。このようなGAの特徴を生かして早期に適切に治療できた症例を紹介する。

HbA1cの"奇異上昇"をGAで察知する

　症例は83歳の男性で、食事療法のみでコントロールできていたものの、膵癌診断を契機に抗癌剤とともにステロイド投与が開始され、HbA1c高値となり紹介された。本来は入院の上でインスリン療法の適応であるが、本人の強い希望により外来で経口薬にて管理することになり、グリメピリド1mg/日を処方した。2週間後の外来でHbA1cはさらに上昇しており、HbA1cだけで判断していたら治療を強化していただろう［図5］。しかし、GAは既に低下しており、その変動幅からHbA1cも12週間後には改善すると予測し、薬剤を追加・変更することなく経過を観察した。その結果、12週後にHbA1cはほぼ予測値どおりに低下した。

　このように、HbA1cの反応が遅いために、実際には血糖コントロールが改善しているにも関わらずHbA1cが上昇する現象を私は'paradoxical increase（奇異上昇）'と名付けて報告した 3）。このような現象もGAをHbA1cと同時に測定していなければ気づかない。

GA/HbA1c比で食後高血糖を把握し、大血管症や認知症リスクに介入

　HbA1cのもう一つの弱点は、平均血糖をよく反映するが、血糖変動（食後高血糖）をほとんど把握できないという点だ。このことは、例えばUKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study）においてHbA1cが細小血管合併症とは非常に強く相関するものの、食後高血糖が強く関与するとされる大血管症とは有意の相関がみられなかったことからもわかる 4）。

　一方、私 はGAをHbA1cで 除したGA/HbA1c比がインスリン分泌指標であるHOMA-βと負に相関することから、血糖変動の指標となり得る可能性があることを以前に報告している 5）。近年、CGMの普及によって、平均血糖が同等でHbA1cが同じ値でも血糖値のSD（標準偏差）が高いとGAが高値を示すことを経 験するように なった。つまり、GAはHbA1cではわからない血糖変動を把握できるということだ。

　IDF（International Diabetes Federation；国際糖尿病連合）は食後高血糖を大血管症ばかりでなく網膜症や癌、認知機能低下のリスクであるとしている 6）。実際に私達の検討でもGAが網膜症の独立した有意な危険因子であったが、腎症に対してはHbA1cとともにGAも有意な説明変数でなかった 7）。また、GA/HbA1c比が認知機能低下と有意な関連因子であることが報告されている 8）。

　このような知見の蓄積により、近い将来、糖尿病の診療のみならず健診領域においてもHbA1cに加えてGAまたはGA/HbA1c比を導入する時代がくるのではないかと考えている。現状においては完璧な血糖コントロールマーカーは存在しないので、各種の検査および測定法の長所・短所を見きわめて適宜使い分ける、または組み合わせ ることが重要であろう。

参考文献

１） 古家美幸, 古賀正史, 他. 糖尿病 59: 463-468, 2016
２） Hamaguchi T, Koga M, et al. J Diabetes Invest 3: 175-178, 2012
３） Koga M, et al. Clin Biochem48: 459-462, 2015
４） UKPDS Group. BMJ 321(7258): 405-412, 2000
５） Koga M, et al. Diabetes Care 33: 270-272, 2010
６） IDF. Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes, 2011
７） Morita S, Koga M, et al. J Diabetes Metab 4: 6, 2013
８） Kinoshita T, et al. J Diabetes Complications 30: 1452-1455, 2016

初 出

日本総合健診医学会 第45回大会
ランチョンセミナー6　第6会場（東京ベイ舞浜ホテル クラブリゾート2F 羽衣）

演題：健診におけるHbA1c酵素法、グリコアルブミン測定の有用性～異常ヘモグロビン例への対応を含めて～

座長：福武 勝幸 先生（東京医科大学 医学部医学科 臨床検査医学分野 主任教授）

演者：古賀 正史 先生（医療法人伯鳳会 はくほう会セントラル病院 院長）

共催：積水メディカル株式会社