膵β細胞が増えるための新たなしくみを明らかに　ストレス適応に関わる分子が細胞の生存と増殖を調整　京都大学

　2型糖尿病では、インスリンを分泌する膵β細胞量の減少が病気の進行に深く関わる。身体は多くのインスリンが必要になると膵β細胞を増やして対応を図るが、関わる分子や糖尿病における異常のしくみは十分に解明されていなかった。一方、インスリン産生が活発な膵β細胞では、タンパク質の品質管理を担う「小胞体ストレス応答」が重要な意味を持ち、糖尿病との関連性が知られているほか、本研究グループの先行研究においても膵β細胞増殖に関わる可能性が示されていた。そこで本研究では、小胞体ストレス応答に関わる分子がどのようなしくみで膵β細胞の量や増殖に影響を及ぼすのかを明らかにすることを目指した。

　本研究では、小胞体ストレスへの適応に中心的に関わる分子ATF6αを膵β細胞特異的に欠損させたマウスを作製し、膵β細胞の増殖を誘導する2つの慢性ストレスモデル（高脂肪食、妊娠）で解析を行った。その結果、いずれのモデルにおいてもATF6α欠損マウスでは膵β細胞の増殖低下、細胞死（アポトーシス）増加がみられ、膵β細胞量の増加が抑制されることが明らかとなった。次に、培養細胞を用いた実験でも、慢性的に小胞体ストレス状態にある膵β細胞でのみ、ATF6αの遺伝子発現を抑制すると細胞増殖が低下し細胞死が増加した。逆に、ATF6αの発現を増強すると、細胞死は増加せずに増殖だけが促進された。

　これらの結果から、ATF6 αは膵β細胞が慢性ストレスに適応して生存・増殖するための調整役として必要なことが明らかとなった。さらに、ATF6α欠損マウスのシングルセルRNA解析により、ATF6αのない膵β細胞は、高脂肪食により細胞周期の進行に関わる遺伝子発現が低い状態に変化しやすくなる可能性が示された。

　研究グループは本研究について、慢性ストレス下の膵β細胞に「生存」「増殖」の両立をもたらす新たなしくみの一端を解明した点に意義があるとし、「ATF6αを標的とした、膵β細胞量の保護・回復につながる新しい糖尿病治療薬の開発や再生医療への応用につながる可能性がある」と述べている。

　本研究は、京都大学大学院医学研究科の助教 村上隆亮氏、医員 大谷大輔氏、教授 矢部大介氏、名誉教授 稲垣暢也氏らの研究グループにより実施され、研究成果は2026年4月17日付で「Diabetes」にオンライン掲載された。