膵β細胞の増殖を促す代謝産物を発見　群馬大学ら

　インスリンは血糖値を下げる唯一のホルモンであり、その産生は膵島に存在する膵β細胞によって行われる。膵β細胞が減少するとインスリンが不足し、血糖値が高くなることで糖尿病の発症につながる。肥満などによりインスリン抵抗性が生じた場合、体は血糖値を下げるために膵β細胞の数を増やし、インスリン分泌を補おうとする。しかし、糖尿病では膵β細胞の増殖がうまくいかなくなったり、逆に細胞死によって数が減少してしまうことが、発症や進行の主要な原因と考えられている。このため、膵β細胞の増加を促し、減少を防ぐ仕組みを明らかにすることは、糖尿病の根本的治療につながると期待されている。

　同研究グループはこれまでに、糖尿病治療薬イメグリミンが膵β細胞の増殖を促進し、細胞死（アポトーシス）を抑制することを報告していたが、その作用機序は明らかになっていなかった。そこで本研究では、細胞内の代謝物質を網羅的に解析する「メタボロミクス」を用いて、イメグリミン投与時に変化する代謝産物を詳しく調べた。その結果、膵β細胞の増殖促進およびアポトーシス抑制に深く関与する代謝産物として、アデニロコハク酸（Adenylosuccinate：S-AMP）を特定した。S-AMPはDNAを構成するプリン塩基の一種であるアデニンの中間代謝物で、細胞成長や再生に関わる重要な役割を持つ。さらに、S-AMPの材料となるアスパラギン酸やイノシトールリン酸、S-AMPをつくる酵素であるアデニロコハク酸合成酵素（Adss）もイメグリミン投与時に増加していることが確認された。

　そこで研究グループは、S-AMPが膵β細胞の増殖やアポトーシスの抑制より詳細に調べるため、S-AMP合成を阻害する薬剤アラノシンをマウス膵島に投与したところ、イメグリミンによって得られていた膵β細胞の増殖促進やアポトーシス抑制効果が見られなくなった。この現象は膵島移植に用いられるヒト膵島、再生医療に用いられるヒト多能性幹細胞由来膵島、異種移植の研究に用いられる幼若ブタ膵島でも同様に確認された。また、アデノウイルスベクターを用いて、遺伝子ノックダウンによってS-AMP合成酵素の働きを弱めたところ、膵β細胞の増殖が減少し、逆にアポトーシスが増加した。一方で、この酵素をアデノウイルスベクターで過剰発現させると、膵β細胞の増殖が促進され、アポトーシスは抑制されるという結果が得られた。

　 本研究は、群馬大学生体調節研究所の白川純氏、井上亮太氏らの研究グループと、国立国際医療研究センター、アルバータ大学（カナダ）等との共同研究らによって実施され、研究結果は、米国科学誌Diabetesに2025年7月10日付で掲載された。研究グループは「すでに臨床で使用されている安全性の高い薬剤を用い、S-AMPが膵β細胞の増加メカニズムに関与していることを明らかにした本研究は、安全で新しい糖尿病治療法の開発につながる可能性がある」としている。