糖尿病などによる神経障害性疼痛の新たな治療戦略 疼痛関連神経回路をターゲットに

2022.07.26
 生理学研究所や九州大学などは、神経障害性疼痛の新たな治療戦略を明らかにしたと発表した。

 慢性疼痛に対して、中枢神経系にあるグリア細胞の一種であるアストロサイトの活動を人為的に操作する治療法を確立。アストロサイトを活性化させることで、神経回路のつなぎ目であり疼痛に関連するスパインが除去され、痛覚過敏を起こさない神経回路への組み換えができることを明らかにした。

 現在、臨床医療で慢性疼痛の治療に使われている薬剤投与と経頭蓋直流電気刺激という2つの手法を組み合わせることで、より効率的に痛覚過敏を除去できる可能性が示された。

薬剤投与と電気刺激でより効率的に痛覚過敏を除去できる可能性

 神経障害性疼痛は、耐えがたい痛みが続く難治性疾患。原因は多種多様だが、糖尿病は重要な原因となる。通常、触覚を伝える神経回路と痛覚を伝える神経回路は分かれているが、神経障害性疼痛では、糖尿病などさまざまな原因により、末梢神経が障害を受けることで、神経回路の編成が起こり、触っただけで痛いと感じる痛覚関連神経回路が形成される状態と考えられている。

 通常の鎮痛薬では効果が乏しく、リハビリテーションや経頭蓋直流電気刺激などを組み合わせた治療が行われているものの、その根治療法はいまだ確立されていない。

 そこで生理学研究所や九州大学などの研究グループは、脳内の細胞の一種であるアストロサイト(グリア細胞)に着目し、新たな治療法の開発に取り組んだ。アストロサイトは、中枢神経系にあるグリア細胞の一種で、神経細胞を補助する作用が知られていましたが、近年はシナプスの形成・除去に作用し、神経回路を組み換える作用が注目されている。

 研究では、神経障害性疼痛モデルマウスで末梢神経からの疼痛入力を薬剤で一過性に抑えた状態で、一次体性感覚野のアストロサイトを経頭蓋直流電気刺激やDREADDにより人為的に活性化させた。

 一次体性感覚野は、大脳皮質の一部で、末梢からの触覚や疼痛などの感覚情報を処理する部位。末梢神経障害時には神経回路の編成を起こすことが示されている。

 経頭蓋直流電気刺激は、頭蓋骨のうえから微弱な直流電流を流し、脳を刺激する方法で、うつ病などの治療に用いられている。アストロサイトの活動を起こすには、さらに微弱な電流での刺激となる。

 また、DREADDは、人工的な受容体で、内在性の物質には反応せず、人工的に合成された特定の物質のみに反応するように作られている。

 その結果、治療中のみならず治療後長期間にわたり、疼痛改善効果の持続が確認された。

アストロサイトの活性化により神経回路のつなぎ目であるスパインが除去

アストロサイト活動操作治療の作用機序

(左) 通常のマウスでは触覚回路と痛覚回路が分かれているが、末梢神経を障害することで神経回路の編成が起こり、痛覚関連神経回路が形成される。
(右) 痛覚関連神経回路は触刺激により痛みを誘導するが、末梢からの痛みの入力を抑制した上で一次体性感覚野のアストロサイトを活動させると、触刺激により痛みの誘導が起こらなくなる。この作用機序として疼痛関連神経回路の形成時期に形成されたスパインを多く除去し、疼痛関連神経回路から新たな回路への組み換えが示唆される。

 この作用機序を神経回路の観点から探ったところ、アストロサイトの活性化により、一次体性感覚野の神経回路のつなぎ目であるスパインが除去されていること、とくに疼痛形成の時期にできたスパインが除去されやすいことが明らかになった。

 この結果から、疼痛入力を抑制した状態でアストロサイトを活性化させると、疼痛関連スパインが除去され、疼痛関連回路の編成組み換えが起こっていることが示唆された。組み換えられた一次体性感覚野の神経回路は、触刺激を痛みとして感じられる状態である異痛症(アロディニア)を起こさない回路になっていると考えられるとしている。

 研究は、生理学研究所の鍋倉淳一所長、名古屋大学医学研究科分子細胞学の竹田育子助教(研究当時:生理学研究所研究員)、九州大学大学院薬学研究院津田誠教授、山梨大学医学部薬理学講座小泉修一教授および北里大学医療衛生学部江藤圭講師らの研究グループによるもの。研究結果は、「Nature Communications」に掲載された。

 「今回の研究で、痛みに関連した神経回路が人為的操作により組み換わり、回路の編成により痛みが治癒することが分かりました。現在、臨床医療で慢性疼痛の治療に使われている薬剤投与と経頭蓋直流電気刺激という2つの手法を組み合わせることで、より効率的に痛覚過敏を除去できる可能性を示すことができました。個別には既に臨床医療で用いられている手法なので、近い将来、人に応用可能な治療法の開発につながる成果だと期待できます」と、鍋倉所長は述べている。

自然科学研究機構 生理学研究所
Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour (Nature Communications 2022年7月14日)

[ TERAHATA / 日本医療・健康情報研究所 ]

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