糖尿病でインスリン分泌が低下する新たな原因 ミトコンドリアのUCP2の過剰発現により血糖値が上昇

2022.07.21
 群馬大学などは、糖尿病の膵β細胞からのインスリン分泌が低下する新たな原因を解明したと発表した。

 研究グループは、糖尿病ドナー由来の膵島で増加するUCP2というミトコンドリアのタンパクに着目。UCPはATPを産生するためのエネルギーを熱へ変換する脱共役を担っている。

 UCP2はアルドラーゼBを介して、ミトコンドリア機能異常および小胞体からのカルシウム放出障害を誘導し、膵β細胞からのインスリン分泌低下を引き起こすことで血糖値の上昇をまねいているという。

 UCP2もしくはアルドラーゼBを標的とした、インスリン分泌を回復させる糖尿病治療への展開が期待される。

膵β細胞のUCP2が、アルドラーゼBを介して、ミトコンドリア機能低下および小胞体からのカルシウム供給異常を誘導し、インスリン分泌低下を引き起こす

 2型糖尿病は、膵β細胞からのインスリン分泌低下と肥満などによるインスリン抵抗性により発症する。糖尿病状態では、高血糖や炎症などにより、膵β細胞からのインスリン分泌が低下し、さらに血糖値が上昇するが、その原因は十分に分かっていない。

 研究グループは先行研究で、高グルコース刺激によりマウス膵島で遺伝子発現が増えるタンパクとしてとして、ミトコンドリアのUCP2(Uncoupling protein 2)を見出していた。UCP2は糖尿病ドナー由来の膵島で増えていることが分かっているが、膵β細胞でなぜUCP2が増えるのかは不明だった。

 UCP2と構造が似たUCP1は、ミトコンドリアが豊富な褐色脂肪にあり、細胞のエネルギー源となるATPの産生を減らし、そのエネルギーを熱に変換し(脱共役)、熱産生で重要な役割を果たしている。しかし膵β細胞では、UCP1ではなくUCP2が発現している。

 研究グループは今回、膵β細胞でUCP2が過剰に作られる遺伝子改変マウス(βUCP2Tgマウス)を作成し、膵β細胞でのUCP2の役割を検討した。βUCP2Tgマウスは、高血糖とインスリンの分泌が減り、ヒトの糖尿病に似た病態を示した。

 膵β細胞でUCP2が増えると、インスリン分泌に重要なATPは減少したが、脱共役は糖尿病がないマウスと同等だった。さらなる解析により、UCP2がアルドラーゼBという解糖系酵素を増やすことを見出した。

 アルドラーゼBは主に肝臓にあり、果糖の代謝に関わることが知られているが、膵β細胞での役割は不明だった。膵β細胞でアルドラーゼBが増えると、UCP2が増えたときと同様に、ミトコンドリア機能異常、インスリン分泌減少が生じた。

 また、膵β細胞からのインスリン分泌は、カルシウムにより調節されることが知られている。UCP2やアルドラーゼBが増えると、小胞体というカルシウムを貯蓄する細胞内小器官から、細胞質へのカルシウム供給が減ることが分かった。

 これらのミトコンドリア機能低下やカルシウム供給異常は、アルドラーゼBを抑制することにより回復した。

 さらに、ヒト膵島を用いた検討では、動物モデルで認められたUCP2によるインスリン分泌の減少が、ヒト膵島でも観察されることを確認した。

糖尿病の膵β細胞で増加するUCP2が、アルドラーゼBを介してミトコンドリア機能異常および小胞体からのカルシウム放出障害を誘導し、膵β細胞からのインスリン分泌低下を引き起こし、血糖値がさらに上昇する

出典:群馬大学、2022年

UCP2やアルドラーゼBを標的とした糖尿病治療への展開に期待

 以上より、糖尿病の膵β細胞で増えるUCP2が、アルドラーゼBを介してミトコンドリア機能低下および小胞体からのカルシウム供給異常を誘導し、膵β細胞からのインスリン分泌低下を引き起こすことで、血糖値のさらなる上昇をまねく新たな機構が明らかとなった。

 研究は、群馬大学生体調節研究所の井上亮太助教、白川純教授らの研究グループが、横浜市立大学、アルバータ大学、理化学研究所、ジョスリン糖尿病センターなどと共同で行ったもの。研究成果は、「iScience」に掲載された。

 「減少する膵β細胞からのインスリン分泌を回復させることが、糖尿病の治療につながると考えられます。今回の研究によりUCP2の脱共役とは独立した新たな機能が示され、UCP2もしくはアルドラーゼBを標的としたインスリン分泌を回復させる糖尿病治療への展開が期待されます」と、研究グループでは述べている。

 研究は、日本医療研究開発機構(AMED)、科学研究費助成事業、および民間助成金からの助成に加え、1型糖尿病の患者および家族による認定NPO法人であるIDDMネットワークの支援を受けて行われた。

群馬大学生体調節研究所
群馬大学生体調節研究所代謝疾患医科学分野
Uncoupling protein 2 and aldolase B impact insulin release by modulating mitochondrial function and Ca2+ release from the ER (iScience 2022年7月15日)

[ TERAHATA / 日本医療・健康情報研究所 ]

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