グルカゴンの新たな制御メカニズムを発見　α細胞を標的とした新たな糖尿病治療の可能性　群馬大学ら

　インスリンは、血糖値を下げる働きを持つホルモンで、膵臓内の膵島にある膵β細胞で作られる。一方、膵島に存在する膵α細胞は、血糖値を上げる作用を持つホルモンであるグルカゴンを作り出す。 グルカゴンは、肝臓における糖新生やエネルギー代謝の調節など、全身の代謝に関わっている。2型糖尿病をはじめとする糖尿病では、インスリン分泌だけでなく、グルカゴン分泌にも異常が生じ、とくにグルカゴンの過剰分泌が高血糖を悪化させることが知られている。

　糖尿病の発症や進行に関わる現象の一つに「小胞体ストレス」がある。小胞体ストレスとは、高血糖、酸化ストレス、炎症などによって細胞に負担がかかると、細胞内にある小器官である小胞体で異常なタンパク質が蓄積され、その修復のために細胞が活性化する反応のことである。この小胞体ストレスが過剰になるとアポトーシスに陥り、膵β細胞の減少につながることがわかっている。このような小胞体ストレスによる膵β細胞への影響については多くの研究がなされているが、膵α細胞における小胞体ストレスの役割についてはほとんど明らかとなっていなかった。

　糖尿病治療薬イメグリミンは、膵β細胞からのインスリン分泌を促すだけでなく、骨格筋での糖の取り込みを抑制し、肝臓での糖の産生も抑える働きがあることが知られており、本研究グループはこれまでに、同剤が膵β細胞の小胞体ストレス応答を調節し、細胞死を防ぐことを報告している。

　今回、本研究グループは、膵島の1細胞RNAシーケンシング技術（single-cell RNA-sequencing）を用いて、膵α細胞における遺伝子の発現パターンを網羅的に調査した。その結果、イメグリミンが膵α細胞においても小胞体ストレスに関与する遺伝子の発現を高めることが明らかとなった。

　さらに、こうした遺伝子の発現変化によって、イメグリミンは膵α細胞からのグルカゴンの分泌を抑制すること、さらには膵α細胞を脱分化させること、また、脱分化した膵α細胞が、最終的にはインスリンを分泌する膵β細胞へと分化転換することも確認された。こうした膵α細胞の変化は、マウスの膵島や糖尿病モデルマウスだけでなく、ヒト膵島やiPS細胞由来のグルカゴン産生細胞でも再現され、実際の治療応用に向けた可能性が示唆された。

　本研究は、群馬大学生体調節研究所の白川純氏、都野貴寛氏らの研究グループと、横浜市立大学、国立国際医療研究センター研究所、アルバータ大学（カナダ）、徳島大学等との共同研究によって実施された。研究成果は、Cell Reports Medicine誌に2025年7月25日付けで掲載された。