肥満による基礎代謝低下の分子メカニズムを解明 肥満や2型糖尿病、脂肪肝の新たな治療法の開発へ 広島大学

 肥満や過栄養の状態では、脂肪細胞からの熱産生が低下し、基礎代謝が下がることで、肥満がいっそう助長されるという悪循環が生じやすい。
 広島大学の研究グループは、過栄養状態で脂肪細胞内の「Pin1(プロリン異性化酵素)」が増加し、熱産生に関わるUCP-1の発現が減少することで基礎代謝量を低下することを発見した。
 Pin1を抑制することで、基礎代謝を上昇させ、肥満を中心としたメタボリックシンドロームを改善できる可能性がある。
肥満の状態では脂肪細胞内でPin1が増加 Pin1阻害薬の開発へ
 2型糖尿病、脂肪肝、虚血性疾患などの疾患の最大の原因は肥満で、肥満の成因は食事で摂取したカロリー量だけではなく、個々の基礎代謝の高低も大きく影響している。

 基礎代謝には体内からの熱産生が大きく関与するが、その熱産生をになうUCP-1を有するのは、褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞だ。ヒトの場合、成人以降に褐色あるいはベージュ脂肪細胞が減少するため、基礎代謝が低下し太りやすくなる。さらに、肥満者や糖尿病患者では、熱産生や基礎代謝がいっそう低下し、減量が困難になりなすい。

 研究グループは、肥満や過栄養の状態で、なぜ基礎代謝(脂肪細胞からの熱産生)が低下してしまうのかに注目。肥満や過栄養の状態にしたマウスの脂肪組織で、Pin1が著しく増加している一方で、Pin1遺伝子を脂肪細胞で特異的に欠損させたマウス(Pin1KOマウス)では、通常食では体重に差をあらわれず、高栄養の食事を与えても肥満や脂肪肝を発症しないことを見出した。またPin1KOマウスは、4℃の低温下に24時間おいても、体温が低下しにくいことが判明した。

 そこで、基礎代謝に大きな影響を及ぼしている脂肪細胞からの熱産生とPin1の関係に着目。脂肪細胞からの熱産生はUCP-1によって引き起こされ、UCP-1の発現上昇は転写共役因子であるPRMD16が重要な役割を担っている。脂肪細胞でPin1が多くなると、Pin1がPRDM16に結合し、PRDM16は分解されることを突き止めた。
 これにより、UCP-1の発現量が減少し、脂肪細胞からの熱産生が抑制されることを証明した。近年は、熱産生能力を上昇させ、基礎代謝量を上げることが、肥満や2型糖尿病に対する新しい治療手段として注目されている。過剰なPin1の機能を阻害し、基礎代謝の増加を導くことで、糖尿病などを改善できる可能性がある。
 研究グループは今後、過剰なPin1を化合物によって阻害し、脂肪肝やNASH、肥満を治療する治療法の開発に着手するという。現在、Pin1に特異的な阻害化合物の開発を、東京大学創薬機構および東京薬科大学と共同で進めており、開発した新規化合物3件について海外特許として出願しているという。

 研究は、広島大学大学院医歯薬保健学研究科の中津祐介講師、浅野知一郎教授らの研究グループによるもので、学術誌「Cell Reports」オンライン版に掲載された。

広島大学大学院医歯薬総合研究科 創生医科学専攻 探索医科学講座
Prolyl isomerase Pin1 suppresses thermogenic programs in adipocytes by promoting degradation of transcriptional co-activator PRDM16(Cell Reports 2019年3月19日)

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