摂食抑制ペプチド「コレシストキニン」と「レプチン」の相互作用を解明　肥満症の新たな治療薬の開発に期待

コレシストキニンとレプチンが細胞内情報伝達で共役関係にあることを確認

　研究は、富山大学の池田真行理事・副学長および同大学術研究部理学系の望月貴年教授、森岡絵里助教らの研究グループによるもの。研究成果は、「Scientific Reports」に掲載された。

　肥満は、2型糖尿病、高血圧、脂質異常、動脈硬化などの生活習慣病の発症に深く関与しており、その治療法の開発が求められている。十分に食べると体内では摂食抑制ペプチドが分泌され、これにより過度の摂食を抑制するための「満腹」情報が伝達されることが知られている。

　主に胃腸管から分泌されるコレシストキニンと、白色脂肪細胞から分泌されるレプチンは、ともにペプチドホルモンとして満腹・食欲制御に働く。末梢神経系での作用についての研究が進んでいるが、これらの中枢作用や相互作用については不明な点が多い。

　コレシストキニンとレプチンはともに摂食抑制ペプチドとして知られており、これらは相加的あるいは相乗的に、摂食制御ニューロンを調節すると考えられる。

　コレシストキニン受容体は、刺激に対して細胞内Ca2+濃度を上昇させることで、情報伝達を行うのに対し、レプチン受容体は、刺激に対して主に転写因子(STAT3)などのリン酸化を促進し、情報伝達を行うことが知られている。

　今回の研究では、受容体を強制発現させたモデル細胞、視床下部腹内側核(VMN)ニューロン活動記録およびラットを用いた動物実験により、コレシストキニンとレプチンの細胞内情報伝達レベルにおける共役について解析を行った。

　その結果、レプチン刺激を行った後にコレシストキニン刺激を行うと、細胞内Ca2+応答や神経興奮が増大することや、コレシストキニン刺激を行った後にレプチン刺激を行うと、核内STAT3凝集が抑制されることがわかった。つまり、細胞内情報伝達レベルにおける方向性をもった共役関係が明らかとなった。

レプチンやコレシストキニンの作用を利用した治療薬を開発中

　レプチンやコレシストキニンはペプチドであり、そのものを経口投与しても分解されやすい。一方で、これらの働きをまねる小分子は、分解を免れて摂食抑制作用が期待できるために、抗肥満薬としての開発が進められている。

　今回の研究で、レプチンはコレシストキニンの作用を増大し、コレシストキニンはレプチンの作用を抑制することが確認された。これは、こうした薬(開発中)を乱用しても、相加的・相乗的な効果が得られにくいことを示唆している。

　「一般に、短期の満腹応答にはコレシストキニンが、長期の満腹応答にはレプチンが関与すると考えられており、そうしたタイミングを考慮した投薬戦略が求められる。候補薬のヒトでの体内動態の解析が重要となってくる」と、研究グループは述べている。

富山大学
Intracellular interplay between cholecystokinin and leptin signaling for satiety control in rats(Scientific Reports 2020年7月20日)