神経障害性疼痛の痛みの原因物質を特定 痛みシグナルを伝達する末梢神経・脊髄後角に着目 大阪大

 大阪大学の研究グループが、神経障害性疼痛の新規メカニズムを発見したと発表した。痛みの伝達で重要な作用をする脊髄後角でFLRT3タンパク質の発現が増加し、痛みを増幅させることを動物モデルで確かめた。慢性疼痛に対して高い鎮痛効果を示す治療薬の開発につながる可能性がある。
神経障害性疼痛では脊髄後角でFLRT3の発現が増加
抑制すると鎮痛効果が
 研究は、大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学の藤田幸准教授、山下俊英教授(分子神経科学)らの研究グループによるもの。研究成果は、「Journal of Neuroscience」に掲載された。

 慢性疼痛の患者数は全世界で15億人以上に上ると推計される一方、現在の治療に満足している患者は4分の1程度に過ぎず、大きな社会問題となっている。とくに神経障害性疼痛は、神経損傷、糖尿病、脳卒中などの疾患に起因して発症し、原因疾患の治癒後も持続する難治性の疼痛だ。

 これまでの治療法は、中枢神経系での神経伝達の遮断や減弱をコンセプトとしており、めまいや眠気、依存などの副作用が認められていた。そのため、これらの副作用を回避して鎮痛効果を発揮する新規治療ターゲットが望まれている。
末梢神経と脊髄後角に着目
 神経障害性疼痛の病態形成には、痛みの伝達経路の異常が強く関与していることが知られている。

 神経の損傷によって脊髄後角では、神経回路の再編が起こり、神経細胞が過剰に興奮した状態に陥る。脊髄後角は、脊髄の細胞が分布する灰白質のうち背側の部分。末梢からの痛み情報は、末梢神経(一次神経)から脊髄後角で二次痛覚神経に伝達され、脳へ伝わる。

 この神経興奮による痛み情報の増幅が神経障害性疼痛の原因になると考えられてきたが、神経興奮がどのような分子メカニズムで起こっているのか、その詳細は不明だった。

 今回、山下教授らの研究グループは、痛みシグナルの伝達や中継に重要な部位である末梢神経、および脊髄後角に着目し、痛みの増幅に関わる分子や、そのメカニズムを調べた。
脊髄後角でFLRT3の発現が増加
 ネトリンは、発生期に神経軸索の誘引や反発などを制御することで、神経回路の形成に関わるファミリータンパク質。

 先行研究から、脊髄後角のネトリン-4タンパク質が、Unc5B受容体を介して、脊髄後角での神経興奮を引き起こすことが分かっていた。

 一方で、ネトリン-4は神経損傷後に発現増加しないことから、研究グループは、神経損傷をきっかけとしてUnc5Bを介したシグナルのスイッチとなるメカニズムがあるのではないかと考えた。

 研究グループは、Unc5Bと結合する、他の分子が疼痛の発症に必要である可能性を検討した。その結果、Unc5Bの結合パートナーの一つであるFLRT3タンパク質が、疼痛モデルの末梢神経、および脊髄後角で、発現が増加することを見出した。

 FLRTは膜貫通型タンパク質で、そのうちFLRT3は神経突起伸張やガイダンスや細胞接着分子としての機能が知られている。これまで、末梢神経の切断によって、FLRT3の発現が増加することが分かっていた。
FLRT3が痛みを引き起こしている
 次に脊髄で増加するFLRT3が疼痛を引き起こすのかを検証した。ラットの脊髄髄腔内にFLRT3を投与すると、通常のラットでは痛みとして認識されないような軽度の刺激でも、痛みを生じ、痛覚過敏の症状が起こった。また、このとき活性化した神経細胞の数が脊髄後角で増加していた。

 これらにより、FLRT3は神経の異常な活性化を介して痛みを引き起こす物質であることが明らかになった。さらに、末梢神経が障害され痛覚過敏の症状があるラット(神経障害性疼痛モデルラット)に、FLRT3の機能を抑制する抗体の脊髄髄腔内への投与や、FLRT3の発現を抑える核酸(shRNA)を末梢神経で発現させることによって、持続的な鎮痛効果がみられた。

 FLRT3の機能を抑制する抗体は、FLRT3とUnc5B受容体との結合を抑制したことから、脊髄後角で発現が増加したFLRT3は、痛みを伝える二次痛覚神経に発現するUnc5B受容体に結合することで、この神経に神経興奮を引き起こし、神経障害性疼痛を発症させることが示唆された。

 今回の研究により、神経損傷後に末梢で発現するFLRT3が脊髄後角に運ばれ疼痛を誘発する働きがあること、疼痛モデルにおいてFLRT3抗体投与が鎮痛効果をもたらすことが分かった。FLRT3という損傷部特異的に発現上昇する分子を標的に定めることで、治療効果が高く安全な疼痛治療薬を創出できる可能性がある。
大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学
Increased expression of fibronectin leucine-rich transmembrane protein 3 in the dorsal root ganglion induces neuropathic pain in rats(Journal of Neuroscience 2019年7月25日)
[Terahata]

関連ニュース

2019年08月21日
金沢大学がAIを活用した糖尿病性腎症重症化予防の共同研究を開始 日本人に最適な予防法を開発
2019年08月21日
神経障害性疼痛の痛みの原因物質を特定 痛みシグナルを伝達する末梢神経・脊髄後角に着目 大阪大
2019年08月21日
糖尿病における創傷治癒遅延の分子メカニズムを解明 CCL2が創傷治癒を促進 和歌山医大
2019年08月21日
「10月8日は、糖をはかる日」講演会2019 参加者募集開始!
2019年08月21日
「10月8日は、糖をはかる日」2019年写真コンテスト作品募集開始!
2019年08月13日
メトホルミンの禁忌は重度の腎機能障害患者(eGFR30未満)のみに 厚労省が安全性情報
2019年08月09日
「吸入インスリン」の第2相および第3相試験の結果を発表 MCIあるは軽度のアルツハイマー病の患者が対象 AAIC 2019
2019年08月08日
DPP-4阻害薬「スイニー」にLDLコレステロール低下作用 スタチン服用中のハイリスク2型糖尿病患者で
2019年08月08日
FDAが初の経鼻グルカゴン製剤を承認 重症低血糖治療の新たな選択肢
2019年08月02日
糖尿病合併症の検査の実施率に全国で格差 糖尿病腎症の検査の実施率は最高31.6%、最低10.8% 国立国際医療研究センター

関連コンテンツ

編集部注:
  • 海外での研究を扱ったニュース記事には、国内での承認内容とは異なる薬剤の成績が含まれています。
  • 2012年4月からヘモグロビンA1c(HbA1c)は以前の「JDS値」に0.4を足した「NGSP値」で表わすようになりました。過去の記事は、この変更に未対応の部分があります。ご留意ください。
ページのトップへ戻る トップページへ ▶