女性ホルモン「エストロゲン」が妊娠糖尿病の進展を抑制 免疫を介して妊娠中の膵インスリン分泌を支持 Tリンパ球を介した機能を探究

 富山大学は、女性ホルモンのエストロゲンが妊娠中にTリンパ球の免疫機能を調節することで、インスリン分泌を支持し、妊娠糖尿病から防御することを発見したと発表した。
 エストロゲンのTリンパ球を介した代謝維持機構を解明することで、Tリンパ球であるIL17を標的とした妊娠糖尿病、および肥満2型糖尿病での早期診断と治療法を開発できる可能性がある。
エストロゲンは糖脂質代謝の調節で重要な機能をしている
 研究は、富山大学術研究部薬学・和漢系の笹岡利安教授、和田努講師、医学系の田中智子診療助手らの研究グループによるもの。研究成果は、科学誌「Diabetologia」電子版に掲載された。

 近年増加している妊娠糖尿病は、胎児の異常だけでなく、将来の肥満、ならびに母親の将来の糖尿病リスクに関連することから、その病態解明と効果的な対策が求められている。

 妊娠中、母体では血糖や栄養素を細胞に取り込ませるインスリンの作用が低下し、母体から胎児への潤滑な栄養素の分配が行われる。一方で、母体の膵臓ではインスリンを産生するランゲルハンス島が肥大化し、インスリン分泌能が高まる。しかし、インスリン作用とインスリン分泌のバランスが崩れると糖代謝が悪化し、妊娠糖尿病を発症する。

 一方、エストロゲンは代表的な女性ホルモンのひとつで、性周期、妊娠の維持だけでなく、女性の多くの生理作用に重要な役割を果たす。またさまざまな免疫細胞への作用も知られている。

 エストロゲンは糖脂質代謝の調節で重要な機能を示す。実際に、女性はエストロゲンが減少する閉経期以降、体重の増加や糖脂質代謝異常を示す割合が増加する。しかし、妊娠中に胎盤から産生される高濃度のエストロゲンは、他の胎盤ホルモンとともにインスリンの作用低下を誘導する。

 また、妊娠糖尿病ではTh17やTregなどによるTリンパ球の異常が報告されている。エストロゲンは、Tリンパ球やマクロファージなどの免疫細胞の正常な発達や機能に影響することが知られているが、Tリンパ球を介して糖代謝に影響するかについてはこれまでよく分かっていなかった。
エストロゲンは免疫を介して妊娠中の膵インスリン分泌を支持している
 研究グループでは、女性ホルモンによる糖代謝調節機構を長年研究しており、今回の研究で、Tリンパ球だけでエストロゲン受容体を欠損するマウスを解析し、妊娠糖尿病でのエストロゲンのTリンパ球を介した機能を探究した。

 その結果、エストロゲンは免疫を介して妊娠中の膵インスリン分泌を支持し、妊娠糖尿病の進展を抑制することが明らかになった。

 Tリンパ球のみでエストロゲン受容体を欠損させた遺伝子改変マウスを解析することで、エストロゲンのT細胞を介した作用が明らかになる。研究では、このマウスを用いた妊娠糖尿病モデルマウスは、妊娠糖尿病患者と類似する下図に示す表現型を呈した。

Tリンパ球特異的エストロゲン受容体α欠損妊娠糖尿病マウスが示す異常

このマウスは、(1)膵臓からのインスリン分泌低下、(2)内臓脂肪での慢性炎症、(3)肝臓でのヘパトカイン産生異常を示した。その結果、主に(1)の影響により、血糖コントロールの悪化を示した。炎症性サイトカインIL17は単離ランゲルハンス島のインスリン分泌を抑制したことから、妊娠糖尿病病態へのIL17の関与が示唆される。
出典:富山大学、2021年

 これらの結果から、エストロゲンはTリンパ球に作用し、さまざまな代謝組織で免疫学的に環境を調整することで、糖代謝の維持に寄与すると考えられる。

 とくに、通常妊娠中は膵臓でのインスリン分泌が高まるが、同マウスでは逆にインスリン分泌が低下し、糖代謝は悪化した。また、妊娠糖尿病で増加するTh17が産生するIL17が、膵臓でのインスリン分泌を直接抑制することも明らかになった。

 さらに、同ウスの内臓脂肪ではTh17の増加にともない慢性炎症の増悪を、肝臓では妊娠糖尿病患者で報告されているヘパトカインの異常が認められた。

 肝臓から分泌されるヘパトカインは、糖代謝を含むさまざまな機能に影響しており、妊娠糖尿病ではインスリンの作用を阻害するFetuin A、代謝を改善するFGF21が増加することが知られている。
IL17は妊娠糖尿病に対する新たな治療標的に
 今回の研究により、エストロゲンはTregの分化を直接誘導するものの、その分化には必須ではなく、Tリンパ球へのエストロゲン作用は妊娠の継続には直接関連しないことが明らかになった。

 母子免疫系を調節するTregの減少は習慣性流産の一因とされている。同マウスでは、Tregが全身では変化せずに子宮で減少したが、流産率や妊娠率には影響しなかった。

 「今回の研究により、エストロゲンのTリンパ球を介した新たな糖代謝制御機能が示されました。妊娠糖尿病で増加するTh17およびIL17は膵臓のインスリン分泌を抑制することから、IL17はインスリン分泌低下をともなう妊娠糖尿病に対する新たな治療標的と考えられます」と、研究グループは述べている。

 「エストロゲンのTリンパ球を介した代謝維持機構」の解明が進んだことに基づき、研究グループは今後、その機序をさらに解明するとともに、臨床応用としてIL17を標的とした妊娠糖尿病、および肥満2型糖尿病での早期診断と治療法の開発を追究していきたいとしている。

富山大学薬学部・大学院医学薬学教育部(薬学系) 病態制御薬理学研究室
Oestrogen receptor α in T cells controls the T cell immune profile and glucose metabolism in mice with gestational diabetes mellitus(Diabetologia 2021年3月31日)
[Terahata]

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