糖尿病治療薬「メトホルミン」が非糖尿病型慢性腎臓病マウスの病態進行を抑制　「ロサルタン」と異なる作用機序が明らかに

メトホルミンが慢性腎臓病マウスの病態進行を抑制

　熊本大学などは、安価で古くから安全に使用されてきた糖尿病治療薬であるメトホルミンが、非糖尿病型の慢性腎臓病(ND-CKD)モデルマウス(アルポート症候群モデルマウス)での腎臓病態の進行を抑制することを発見したと発表した。

　研究グループがモデルマウスの詳細な遺伝子発現解析を行った結果、メトホルミンの作用は、血圧を低下させるとともにタンパク尿を抑制する既存の治療薬であるロサルタンと異なる作用機序により、治療効果を発揮することを見出した。

　さらに、両薬剤の適切な併用により、モデルマウスの腎病態および生存期間を有意に延長することを確認した。

　「現在、メトホルミンは、乳酸アシドーシスという副作用発現の観点から、重度の腎機能障害患者に対しての投与は禁忌ですが、軽度から中等度の腎機能障害患者には、慎重投与により可能です。今回の研究により、今後、安全性に考慮することで、有効性や費用対効果に優れたメトホルミンを慢性腎臓病患者に対する(古くて、でも)新しい薬として活用する意義が示されました」と、研究グループは述べている。

　研究は、熊本大学大学院生命科学研究部(薬学系)、遺伝子機能応用学研究室の甲斐広文教授らと、米国ワシントン大学医学部セントルイス校、ジョージア州立大学生物医学研究所の研究グループによるもの。研究成果は、「Scientific Reports」に掲載された。

遺伝性の腎臓病「アルポート症候群」に着目

　熊本大学などは、糖尿病治療薬であるメトホルミンが、非糖尿病型の慢性腎臓病(ND-CKD)の病態を模擬するモデルマウスで、腎機能の低下、糸球体障害、炎症・線維化などの病態を改善し、マウスの生存期間を有意に延長することを見出したと発表した。

　慢性腎臓病(CKD)は、糖尿病が危険因子のひとつである一方で、高血圧、運動不足、喫煙、高尿酸血症などの生活習慣や、腎臓関連遺伝子の変異などとも関連して起こることが知られており、こうしたCKDを非糖尿病型の慢性腎臓病(ND-CKD)と分類し、その治療法の開発が求められている。

　研究グループは、ND-CKDのモデルとなる難病のひとつであるアルポート症候群に着目した。アルポート症候群は、遺伝性の腎臓病で、ND-CKDのひとつだ。現行の治療は、タンパク尿を抑制する目的で、血圧を低下させるとともに(糸球体過剰濾過による)タンパク尿を抑制する薬物であるロサルタンなどによる治療(対症療法)が主流であり、病気を根治する薬はない。

　そのため、最終的に患者の大半は末期腎不全への移行を余儀なくされる。原因遺伝子が明らかとなっているにもかかわらず、病態進行過程にはいまだに不明な点が多いことが課題となっている。

　アルポート症候群では、腎臓における尿の濾過機構をになう糸球体にある基底膜の構成因子である4型コラーゲンの異常により、糸球体濾過機能の異常と、それにともなう慢性的な腎臓の機能低下が引き起こされる。

　日本のアルポート症候群の推定患者数は、2万5,000人だが、欧米ではさらに患者数が多いことや他の家族性腎炎患者の10～38%に4型コラーゲン変異が報告されていることから、潜在的アルポート症候群患者を含めた患者数ははるかに多いと想定される。

メトホルミンはロサルタンと同様の腎臓保護効果をもつが作用機序は異なる

　研究グループは、ND-CKDのモデルとして、アルポート症候群モデルマウスを選択し、病態発症機序にもとづく新規治療標的の探索に取り組んだ。研究では、抗糖尿病薬メトホルミンと、従来からCKD患者に用いられているレニン・アンジオテンシン系(RAS)抑制薬であるロサルタン(血圧を低下させるとともに、糸球体過剰濾過によるタンパク尿を抑制する)に着目した。

　メトホルミンまたはロサルタンをND-CKDモデルマウスに投与したところ、CKDの指標であるタンパク尿や血清クレアチニンの上昇が、それぞれ有意に抑制され、さらには腎機能を低下させることで知られる、炎症・線維化といった病態も顕著に改善された。メトホルミンは、ロサルタンと同様の腎臓保護効果をもつことが分かった。

　詳細な遺伝子解析を行った結果、ND-CKDモデルマウスの腎臓病態は、糸球体上皮細胞ポドサイト(腎臓のフィルター濾過を担う細胞)に関連する遺伝子や、細胞内の代謝に関わる遺伝子に発現異常をきたすことが分かった。
　興味深いことに、現行の治療薬のひとつであるロサルタンの投与によって改善されたのは、ポドサイト異常に関わる遺伝子に限局されたが、一方、メトホルミンは、ポドサイト異常に関わる遺伝子のみならず、細胞内の代謝に関わる遺伝子の発現異常をも改善することが分かった。
　つまり、メトホルミンの作用機序は、既存の治療薬であるロサルタンとは、異なるものであることが明らかになり、メトホルミンと既存の治療薬の併用により、効果的な治療が見込める可能性が見出された。
　さらに、より少ない用量を用いた試験(メトホルミン単独では効果を示さない用量)で、メトホルミンとロサルタンの併用投与は、マウスの生存期間を有意に延長させることも分かり、2種類の治療薬を適切に組み合わせることで、ND-CKD(アルポート症候群)モデルマウスの治療を効果的に行える可能性が示された。

メトホルミンは古くて新しい薬

　「今回の研究は、多くの人々に対して使用実績があり、安価な糖尿病治療薬であるメトホルミンが、アルポート症候群を含むND-CKDの腎臓の病態の進行を止める可能性があることを提起する報告です」と、研究グループは述べている。

　「メトホルミンは、現在、臨床で糖尿病を有する患者には使用できますが、非糖尿病患者には使用できません。研究成果は、メトホルミンが、糖尿病性腎臓病のみならず、非糖尿病性の腎症(ND-CKD)に対しても治療効果を発揮することを示す重要な報告です」。

　前述のように、メトホルミンは、乳酸アシドーシスという副作用発現の観点から、重度の腎機能障害患者(eGFR＜30)に対しての投与は禁忌であり、軽度から中等度の腎機能障害患者には、慎重投与により投与できる。

　「今回、既存治療薬ロサルタンとの適切な併用により、ND-CKDモデルマウスの腎病態および生存期間を有意に延長することも見出され、今後、安価なメトホルミンが、慢性腎臓病患者に対する(古くて、でも)新しい薬として期待されます」と、研究グループは述べている。

熊本大学大学院生命科学研究部 遺伝子機能応用学分野
Metformin Ameliorates the Severity of Experimental Alport Syndrome(Scientific Reports 2021年3月29日)