糖尿病に合併する非アルコール性脂肪性肝炎(NASH) 脂肪細胞の機能障害と疾患発症を結ぶメカニズムを発見 新薬開発に期待

 神戸大学は、糖尿病や脂肪肝の重症型である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の原因に関わる経路を世界で初めて明らかにしたと発表した。
 脂肪細胞でインスリンが働きにくくなると、FoxO1というタンパクの働きを通じて、全身の臓器に影響が及び、糖尿病やNASHの原因となることを解明した。
脂肪細胞でインスリンが効きにくくなるとFoxO1が暴走
 研究は、神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門の小川渉教授、先進代謝疾患治療開発学部門の細岡哲也特命准教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」に掲載された。

 糖尿病に合併しやすい健康障害の1つに非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)がある。NASHは、脂肪肝を基盤に発症し、肝硬変や肝がんなどの重篤な病態に進展する可能性のある慢性肝臓病。糖尿病との関係や発症メカニズムは明らかではなく治療薬はない。

 脂肪細胞は、全身の代謝の制御に重要な役割を果たす。糖尿病やNASHなど肥満と関連が深い疾患では、脂肪細胞機能の障害が発症や進展の原因になると考えられてきた。しかし、脂肪細胞のどのような機能障害が、どのようなメカニズムを通じて、糖尿病やNASHの発症や進展に結びつくかは十分に明らかになっていなかった。

 そこで小川教授らは、脂肪細胞でインスリンが働きにくくなると、FoxO1というタンパクの「暴走」によって全身に代謝の変化が起こり、糖尿病やNASHを発症するという、従来まったく想定されていなかった、脂肪細胞の機能障害と疾患発症を結ぶメカニズムを発見した。また、FoxO1の「暴走」は、ロイコトリエンB4という炎症を引き起こす物質を増やすことも見出した。
FoxO1が暴走すると全身でインスリンが効きにくくなる
 研究グループは、インスリンの働きを伝えるタンパク質PDK1を脂肪細胞だけでなくしたマウスを作製。同マウスは脂肪細胞のみならず、全身でインスリンが効きにくくなり、糖尿病とNASHを発症した。

 インスリンは、PDK1の働きを介して、FoxO1の働きを抑えることが知られている。そこで、脂肪細胞でPDK1に加えてFoxO1もなくしたマウスを作製した結果、同マウスは糖尿病もNASHも発症しなかった。

 この結果より、通常、インスリンはPDK1の働きを通じてFoxO1を抑制しているが、脂肪細胞でインスリンが効きにくくなるとFoxO1が過剰に活性化し、全身でインスリンが効きにくくなり、糖尿病とNASHが引き起こされることが示された。

出典:神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門、2020年
ロイコトリエンB4を抑えると糖尿病が改善
 続いて、脂肪細胞のFoxO1の暴走が、どのようなメカニズムで他の臓器に異常を起こすのかを調べたところ、FoxO1が5リポキシゲナーゼというタンパク質を増やすことが判明。5リポキシゲナーゼは炎症を引き起こす物質ロイコトリエンB4を作り出すタンパク質。

 PDK1を脂肪細胞だけでなくしたマウスで、ロイコトリエンB4の働きを抑えると、糖尿病が改善することが分かった。

 この結果は、少なくともFoxO1の暴走による異常の一部は、ロイコトリエンB4の働きによって起こることを示している。また、このようなFoxO1の過剰な活性化や5リポキシゲナーゼの増加は、脂肪の多い餌を食べさせた肥満マウスの脂肪組織でも起こっていることも明らかにした。

 今回の研究により、脂肪細胞でインスリンが効きにくくなると、FoxO1の暴走が起こり、糖尿病やNASHが発症すること、さらにそのメカニズムにはロイコトリエンB4が関わっていることが明らかになった。

 脂肪細胞の機能の障害が非アルコール性脂肪性肝炎を起こすことはもとより、インスリンが炎症物質であるロイコトリエンB4の産生を調節することも、これまでに想定されていなかった新発見だとしている。

出典:神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門、2020年
ロイコトリエンB4を抑える既存薬がある
 糖尿病については、より良い治療薬の開発が求められており、またNASHの治療薬はない。今回の発見は、糖尿病やNASHの治療薬の開発につながる可能性がある。

 ロイコトリエンB4の機能や産生を抑える薬剤は以前から開発されており、過去には海外で喘息治療薬として市販されていたものもある。

 すでに開発されている薬を用いて、新たに糖尿病治療薬としての効果を検討するドラッグリポジショニングを行うことも可能と考えられる、と研究グループは述べている。

神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門
The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis(Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2020年5月11日)
[Terahata]

関連ニュース

2020年07月09日
重症COVID-19患者に対する「フサン」と「アビガン」の併用療法 8割以上が軽快しICU退室という結果に
2020年07月09日
COVID-19対策を行っている企業ほど、従業員の精神的な健康度や仕事のパフォーマンスは高い
2020年07月02日
糖尿病患者向け経済的支援を開始 COVID-19の影響で治療継続が難しくなった患者の医療費を支援 日本メドトロニック
2020年07月02日
GLP-1受容体作動薬の週1回投与単回使用製剤「オゼンピック皮下注SD」を発売 効能・効果は2型糖尿病
2020年07月02日
超速効型インスリン製剤での日本初のバイオシミラー インスリン リスプロBS注HU「サノフィ」を発売
2020年07月02日
世界初の経口投与できるGLP-1受容体作動薬「リベルサス錠」 2型糖尿病治療薬として承認取得
2020年07月01日
東京糖尿病療養指導士(東京CDE) 2020年度申込を受付中 講習会はeラーニング開催
2020年06月25日
肥満症治療を最適化し、肥満への理解の向上を目指す 国際研究プロジェクト「SOPHIA」が活動を開始
2020年06月25日
週1回投与の持続性GLP-1受容体作動薬「トルリシティ」が高い服薬アドヒアランスと継続性を示す
2020年06月24日
メトホルミンでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者でビクトーザが血糖コントロール期間を長期化

関連コンテンツ

編集部注:
  • 海外での研究を扱ったニュース記事には、国内での承認内容とは異なる薬剤の成績が含まれています。
  • 2012年4月からヘモグロビンA1c(HbA1c)は以前の「JDS値」に0.4を足した「NGSP値」で表わすようになりました。過去の記事は、この変更に未対応の部分があります。ご留意ください。
ページのトップへ戻る トップページへ ▶