抗精神病薬「オランザピン」が糖尿病を引き起こすメカニズムを解明　体重増加以外にも注意が必要

オランザピン誘発性の糖尿病には肥満をともなわない例も

　京都大学の研究グループは、第二世代抗精神病薬「オランザピン」(商品名：ジプレキサ)が引き起こす、非典型的な糖尿病の発症について、分子メカニズムで明らかにしたと発表した。

　第二世代抗精神病薬オランザピン(商品名：ジプレキサ)は、統合失調症などの症状を効率的に抑える薬だが、副作用として糖尿病を引き起こすことが知られている。日本では糖尿病患者へのオランザピンの投与は禁忌とされている。

　公式な統計データはとられていないが、医師の臨床経験にもとづくと、オランザピン内服者の場合、リスクが2倍程度上がり、20～30%が糖尿病を発症するという。また非典型的な糖尿病を発症する服用者は、そのうちおよそ2～3%と見積もられている。ケトアシドーシスのリスクは10倍程度上がると考えられている。

　オランザピン誘発性の糖尿病はこれまでは、食欲亢進にともなう体重増加、それに続くインスリン抵抗性によって説明されてきた。しかし、なかには肥満をともなわない非典型的な糖尿病も誘発されることが臨床的に報告されている。

　インスリン抵抗性などで糖尿病になる場合には発症まで通常数年かかるが、オランザピン誘発性糖尿病の場合では半年以内に発症する例もある。

　そこで京都大学の研究グループは、オランザピンが直接膵β細胞に作用している可能性を考え検証し、オランザピンがインスリンの前駆体であるプロインスリンの適切な構造形成を妨げて分解へと導くことにより、膵β細胞からのインスリン分泌を阻害することを明らかにした。

　「未解明であった副作用発症機構が解き明かされたことで、今後のより適切なオランザピンの処方と服用につながることが期待される」と、研究者は述べている。

　研究は、京都大学大学院理学研究科の森和俊教授、蜷川暁特定助教らの研究グループによるもの。研究成果は、国際学術誌「eLife」にオンライン掲載された。

研究で解明されたオランザピンによる糖尿病発症のメカニズム

オランザピンが膵β細胞へ毒性を発揮、プロインスリンの成熟を妨げる

　研究では、インスリン分子の品質管理の観点から、オランザピン誘発性糖尿病発症メカニズムが解析された。

　インスリン分泌のためには、その前駆体プロインスリンが小胞体で成熟型となることが必須だ。マウス膵β細胞由来のMIN6 細胞株にオランザピンを投与したところ、インスリンの分泌抑制が観察された。インスリンそのものの存在場所に変化はなかったが、通常状態ではインスリン分泌顆粒に主に存在しているプロインスリンが、オランザピン処理後には小胞体に存在していた。

　オランザピンによって小胞体に留められたプロインスリンには顕著な構造異常が認められ、細胞質に逆行輸送され、プロテアソームによって分解されていた。さらに、ヒトへの投与量を換算した量のオランザピンをマウスに内服させ、数週間後に膵島を単離して解析すると、プロインスリンの構造異常とその存在量低下が認められた。

　今回発見された、新たなオランザピン作用機序の分子基盤は、オランザピンが直接膵β細胞へ毒性を発揮し、プロインスリンの成熟(適切な構造形成)を妨げ、その結果、インスリン分泌を阻害していることを示している。

　このことは、オランザピン内服者のうち、肥満やインスリン抵抗性を介さずに糖尿病を発症する患者がいる病因の説明になる。

オランザピンがインスリン分泌を阻害する分子メカニズム

　「オランザピンが非典型的な糖尿病を引き起こすことは、10年以上前から臨床的に分かっていましたが、臨床の現場ではそのことに気が付いていても原因が分からないため、明確な対処法がない状態でした。実際、研究を学会発表した際には、臨床の先生から、同様の症状を確認しているが困っていることを伝えられております。研究をきっかけとして、オランザピンが非典型的な糖尿病をも発症させるということを世界の医薬学界に認識していただいて、今後、適切な処方と服用がなされることを望んでおります」と、森教授らは述べている。

京都大学理学研究科・理学部
Antipsychotic olanzapine-induced misfolding of proinsulin in the endoplasmic reticulum accounts for atypical development of diabetes(eLife 2020年11月17日)