日本人集団の2型糖尿病に関わる新たな遺伝子領域を発見 日本人20万人規模のゲノムワイド解析を実施 東大、理研など

 東京大学や理化学研究所などは、20万人規模の日本人集団の遺伝情報を用いた大規模ゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、糖尿病治療薬の標的分子であるGLP-1受容体のミスセンス変異など、2型糖尿病の危険性を高める遺伝子領域を新たに同定した。
20万人規模の大規模ゲノムワイド関連解析
 研究は、東京大学大学院医学系研究科の門脇孝特任教授、山内敏正教授、理化学研究所生命医科学研究センターの堀越桃子チームリーダー、鎌谷洋一郎チームリーダー、大阪大学大学院医学系研究科の岡田随象教授、鈴木顕助教らの研究グループによるもの。その成果は、米科学誌「Nature Genetics」オンライン版に掲載された。

 2型糖尿病のかかりやすさは、遺伝と環境の両方によって影響される。これまででゲノムワイド関連解析(GWAS)により、多くの2型糖尿病の危険性を高める遺伝子領域が同定されたが、日本人集団を対象とした研究は少ない。一方で、ウエスト周囲長または体格指数(BMI)が同程度の場合、日本人では欧米人よりも2型糖尿病発症の危険性が高く、日本人と欧米人とでは2型糖尿病の疫学は異なると考えられている。

 そこで研究グループは、日本人集団の2型糖尿病の遺伝素因を解明するために、日本人集団における4種類の2型糖尿病のゲノムワイド関連解析の結果を統合しメタ解析した(2型糖尿病3万6,614例および対照群15万5,150例)。

 対象となった検体はバイオバンク・ジャパン、東北大学東北メディカル・メガバンク機構、岩手医科大学いわて東北メディカル・メガバンク機構、多目的コホート研究、日本多施設共同コーホート研究より提供された。

 その結果、ゲノムワイドの有意水準をもって2型糖尿病と関連していたのは88遺伝子領域で、うち28領域が2型糖尿病の危険性を高める新たな遺伝子領域として同定された。同一領域に存在する複数の独立した関連シグナルをみつけるために、段階的条件付き分析を行ったところ、さらに27個のシグナルを追加で検出し、シグナルの総数は115になった。
GLP-1受容体のミスセンス変異を同定
 さらに詳細に解析をした結果、2型糖尿病との関連がこれまでに報告されていなかった、15のミスセンス変異が新たに発見された。ミスセンス変異とは、タンパク質を構成するアミノ酸が別のアミノ酸に変化するような変異のこと。

 この中には膵腺房細胞にだけ発現し、分化を誘導するGP2や、インスリン分泌に関連するインクレチンのひとつであるGLP-1の受容体(GLP-1R)が含まれていた。膵腺房細胞は膵臓の外分泌腺に存在して消化酵素などを産生分泌する細胞で、膵臓全体の90%以上を占める。

 さらに、GLP-1受容体のミスセンス変異(R131Q)は、日本人集団では多くの人がもっているが、欧米人集団ではほとんどの人がもっていない稀な変異であることが判明した。このミスセンス変異は、薬剤投与後のインスリン分泌を2倍以上に増加させるため、個人ごとの薬剤反応性マーカーとして応用できる可能性がある。さらに、日本人では欧米人に比べGLP-1受容体作動薬を含むインクレチン関連薬の有効性が高いことが知られており、そのメカニズム解明につながる可能性がある。
インスリン分泌調節など日本人のみで見られる分子生物学的パスウェイを明らかに
 次に、2型糖尿病のゲノムワイド関連解析の結果と統合する横断的オミックス解析を実施した。各細胞・組織が2型糖尿病発症に関してどれだけ重要であるかを調べた結果、220種類の細胞・組織エピゲノム情報のうち、膵島のH3K27acというエピジェネティック修飾に、2型糖尿病の遺伝率が集積していることが分かった。H3K27acは遺伝子発現を調節するエンハンサーに特徴的なエピジェネティック修飾であることが知られている。

 また、2型糖尿病と91の多因子形質(32の多因子疾患および59の量的形質)との間の遺伝的背景の相関関係を解析したところ、すでに知られている心血管疾患やBMIなどとの相関を認めたほか、2型糖尿病と後縦靭帯骨化症および白血球数との間に有意な正の相関があることを見出した。

 最後に、日本人集団と欧米人集団の2型糖尿病GWASを対象に民族横断的な分子生物学的パスウェイ解析を実施。分子生物学的パスウェイとは、分子生物学的な機能ごとに遺伝子やタンパク質の相互作用をまとめたもの。

 1,077のパスウェイのうち、両民族集団において2型糖尿病と有意に関連していたパスウェイ数は、それぞれ17と13だった。特に、若年成人発症型糖尿病(MODY)に関わるパスウェイが両民族集団において2型糖尿病ともっとも強く関連していることを世界ではじめて明らかにした。

 β細胞の発生、発生生物学、前立腺がん、およびG1期に関わるパスウェイも、両方の民族集団に共通して2型糖尿病と関連していた。一方、インスリン分泌調節に関わるパスウェイは、日本人集団においてのみ2型糖尿病と有意な関連を示した。

 これらの結果は、2型糖尿病の遺伝要因の理解を深めるとともに、将来的には糖尿病の発症予測・発症前予防に応用できる可能性がある。
東京大学大学院医学系研究科
理化学研究所生命医科学研究センター
大阪大学大学院医学系研究科
Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population(Nature Genetics 2019年2月4日)
[Terahata]

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