脂肪細胞が分泌するSDF-1によりインスリン誘導性の糖取り込みが低下

 大阪大学は、脂肪細胞が分泌するアディポサイトカイン「SDF-1」(Stromal derived factor-1)が脂肪細胞のインスリンの効きを悪くし、インスリン誘導性の糖取り込みを低下させることを発見した。SDF-1シグナルを阻害することで、肥満2型糖尿病の治療につながることが期待されるという。
SDF-1の糖取り込みに対する作用を解析
 インスリンがインスリン受容体と結合し、脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインである「IRS-1」を活性化することで、Aktがリン酸化され、糖取り込みが行われる。インスリンの効きが悪くなると、細胞へ糖を取り込みにくくなり、高血糖の状態が続く。

 飢餓状態と肥満状態では、インスリンが作用しにくくなることが知られている。副腎皮質ホルモンや炎症性サイトカインなどの脂肪細胞由来ではない外来性の因子が増加し、脂肪細胞に作用することで、インスリン感受性が低下すると考えられている。

 研究グループはこれまでに、脂肪細胞が分泌するアディポサイトカインが、肥満病態の形成に重要な役割を果たすことを報告している。しかし、アディポサイトカインが脂肪細胞自体に作用してインスリン感受性を制御することは知られていなかった。また、SDF-1は、脂肪細胞ではもっとも遺伝子発現量が高いケモカインだが、細胞への糖取り込みに対する作用は解析されていなかった。

 そこで研究グループは、公開されているマイクロアレイデータセットを用いて、脂肪細胞において飢餓状態と肥満状態で発現が上昇する因子としてSDF-1を同定。SDF-1の機能を知るために、マウスの脂肪細胞にSDF-1タンパク質を添加した。
SDF-1が脂肪細胞のインスリン感受性を制御
 その結果、IRS-1タンパク量が減少し、インスリン誘導性のAktタンパク質のリン酸化が減弱し、インスリン誘導性の糖取り込みが低下した。そのメカニズムとして、SDF-1がERKリン酸化を誘導し、IRS-1のセリン636リン酸化とタンパク分解を引き起こすことで、IRS-1タンパク量を減少させることを見出した。

 次に、培養脂肪細胞のSDF-1をsiRNAでノックダウンしたところ、IRS-1タンパクが増加し、インスリン誘導性のAktリン酸化が増加、インスリン誘導性の糖取り込みが増加した。

 さらに、SDF-1受容体であるCXCR4の阻害ペプチドTC14012をマウス初代培養脂肪細胞に添加すると、IRS-1タンパク質が増加した。これらの結果から、脂肪細胞の内因性SDF-1が脂肪細胞のインスリン感受性を制御することが示された。

 最後に、脂肪細胞が産生するSDF-1の機能を調べるために、脂肪細胞特異的SDF-1KOマウスを作成し表現型を調べたところ、KOマウスはコントロールマウスと比較して、体重や組織重量、摂食量に差がなかったという。

 KOマウスでは空腹時血糖値は差がみられなかったが、血中インスリン濃度は有意に低く、インスリン負荷試験やグルコース負荷試験の血糖値が有意に低下していた。高脂肪食負荷による肥満状態でも同様だった。インスリン感受性は増強しており、脂肪組織ではIRS-1タンパク量が増加、インスリン投与後のAktリン酸化が増強していた。

 今回の研究成果により、SDF-1シグナルの阻害で脂肪細胞のインスリン感受性を増強させ、肥満2型糖尿病の治療につながることが期待される、と研究グループは述べている。

 研究は、大阪大学大学院医学系研究科の福原淳範寄附講座准教授(肥満脂肪病態学)らの研究グループによるもの。研究成果は、米科学誌「Diabetes」に発表された。

大阪大学大学院医学系研究科・医学部
SDF-1 is an autocrine insulin-desensitizing factor in adipocytes(Diabetes 2018年3月28日)
[Terahata]

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