太るとなぜ糖尿病になるのか? 肝臓の糖取り込み機能をコントロールする分子「Sirt2」を特定 金沢大

 金沢大学は、肝臓のブドウ糖を取り込むメカニズムをコントロールする分子「Sirt2」を世界ではじめて特定したと発表した。
 2型糖尿病や肥満では肝臓の糖取り込みが低下しており、このことが高血糖の原因となっている。肝臓での糖取り込み障害メカニズムを解明することで、2型糖尿病などの新たな治療法の開発につながると期待される。
2型糖尿病や肥満では肝臓でのブドウ糖取り込み機能が低下する
 研究は、金沢大学新学術創成研究機構 革新的統合バイオ研究コア栄養・代謝研究ユニットの井上啓教授、渡邉一史研究員らの研究グループによるもの。研究成果は、英科学雑誌「Nature Communications」に発表された。

 肝臓は、食事により血液中に流入するブドウ糖の3分の1を取り込むことによって、食後に急激に血糖値が上昇するのを防ぎ、血糖値を正常に保つために重要な役割を担っている。

 2型糖尿病や肥満では、肝臓のブドウ糖を取り込む機能(糖取り込み)が低下しており、食後に血糖値が上昇する原因となっている。しかし、肥満や2型糖尿病での肝臓の糖取り込み障害がどのように発症するのかは不明だった。
Sirt2の機能低下が肝臓の糖取り込み障害や高血糖を引き起こす
 肝臓での糖取り込みは、肝臓内で糖の代謝を高める酵素であるグルコキナーゼと、その制御因子であるグルコキナーゼ調節タンパク質(GKRP)によって調節されている。グルコキナーゼは、GKRPと結合している状態では働くことができず、GKRPから解離することで活性化して糖取り込みを促進する。

 今回の研究では、グルコキナーゼとGKRPが解離するには、Sirt2の脱アセチル化作用によってGKRPのアセチル化修飾が取り除かれる必要があることが判明。

 Sirt2は、サーチュインと呼ばれるタンパク質の1種。アセチル化修飾されているタンパク質からアセチル修飾を外す(脱アセチル化)作用をもつ。

 Sirt2が働かず、肝臓での糖取り込みが低下している肥満マウスモデルでは、GKRPのアセチル化修飾が増加し、GKRPはグルコキナーゼと強く結合してグルコキナーゼの働きを抑制していることが判明した。

 一方で、肥満マウスモデルでSirt2機能を回復させるとGKRPのアセチル化修飾は減少し、GKRPはグルコキナーゼと解離できるようになり、糖取り込み障害が改善した。
肝臓のSirt2を標的とした新しい糖尿病治療薬の開発へ
 さらに、Sirt2が働かない状況下でもアセチル化修飾されないGKRPを作製し、肥満マウスモデルの肝臓に導入したところ、糖取り込みが増加し、血糖値の上昇が抑制されることも明らかとなった。

 今回の研究結果では、肥満マウスモデルでは肝臓のSirt2機能が低下し、Sirt2機能の低下が肝臓の糖取り込み障害、さらにはそれに伴う高血糖を引き起こすことが解明された。

 肥満や2型糖尿病では、肝臓の糖取り込み障害が血糖値を上昇させる原因となっている。肝臓での糖取り込み障害メカニズムを解明することで、2型糖尿病や肥満の病態を詳しく理解できるようになる。

 研究グループは、「肥満や糖尿病の病態の解明だけでなく、肝臓のSirt2の機能回復による新規の糖尿病予防法・治療法の開発につながる」と述べている。

金沢大学新学術創成研究機構
Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein(Nature Communications 2018年1月2日)
[Terahata]

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